VEGF-C/D及受体VEGFR-3与肝癌淋巴道转移的研究进展

李易嶙，武晓彤，黄　波

(1.大连医科大学 基础医学院 病理教研室，辽宁 大连 116044；2.哈尔滨市胸科医院 病理科，黑龙江 哈尔滨 150056；3.辽宁省肿瘤医院 病理科，辽宁 沈阳 110042)



VEGF-C/D及受体VEGFR-3与肝癌淋巴道转移的研究进展

李易嶙1，武晓彤2，黄波3

(1.大连医科大学 基础医学院 病理教研室，辽宁 大连 116044；2.哈尔滨市胸科医院 病理科，黑龙江 哈尔滨 150056；3.辽宁省肿瘤医院 病理科，辽宁 沈阳 110042)

VEGF家族即血管内皮生长因子家族，包括VEGF-A/B/C/D/E及PIGF(胎盘生长因子)，它们在人类的各种病理及生理过程中发挥着重要的作用。其中，VEGF-C/D及其受体VEGFR-3主要在淋巴管生成中发挥作用，可以促进淋巴管的生成及淋巴管内皮细胞的生长。对其在肝癌淋巴道转移中的研究可以帮助早期发现淋巴道转移，从而及早治疗提高患者生存率。

肝癌；VEGF-C；VEGF-D；VEGFR-3；淋巴道转移

[引用本文]李易嶙，武晓彤，黄波.VEGF-C/D及受体VEGFR-3与肝癌淋巴道转移的研究进展[J].大连医科大学学报，2016,38(4)：402-406.

肝癌是世界范围内第五位的常见肿瘤，同时也是所有肿瘤中致死率第二位的一种恶性肿瘤。早期即可发生转移，从而失去最佳治疗时期，影响预后，死亡率约为95%。33.8%的肝细胞癌患者早期就发生肝外淋巴结转移，淋巴道转移作为肝癌重要的致死因素，其机制仍然不十分清晰[1-3]。本综述着重介绍在淋巴道转移中研究最为广泛的VEGF-C/D及其受体VEGFR-3通路的相关研究进展及其与肝癌淋巴道转移的关系。

1　VEGF-C、VEGF-D与受体VEGFR-3结合参与肿瘤转移

VEGF-C、VEGF-D属于血管内皮生长因子(VEGF)家族，该家族是一类具有多重生物学功能的蛋白质家族，由Ferrarra等[4]于1989年在牛垂体滤泡星状细胞培养液中发现，是血小板衍生生长因子家族的成员，分子量约为25～34 kD，序列高度保守，在人和动物体内广泛分布，调控各种生理病理过程。除VEGF-C/D之外，该家族还包含有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-E及胎盘生长因子 (PIGF)，其中VEGF-A/B主要在血管的生成中发挥作用，是肿瘤血行转移的重要调控通路。在缺血缺氧性疾病中，VEGF的表达上调，引起了血管内皮细胞的分裂与增殖，促进了新生血管的形成而改善了组织血供；在肿瘤组织中，肿瘤细胞本身及肿瘤组织内部的巨噬细胞、肥大细胞均能大量分泌VEGF促进肿瘤组织内部血管生成，为肿瘤的生长提供足够的氧气与营养物质，同时可增加血管通透性，促进肿瘤基质形成，为肿瘤细胞的转移提供方便。而VEGF-C、VEGF-D则主要在淋巴管生成中发挥作用是最重要的淋巴管生成因子，VEGFR-3则是作为其受体发挥作用[5]。

VEGFR-3属于酪氨酸激酶类受体，其基因位于第五号染色体的q33-q35区带上，有两种转录产物，分别编码相差65个氨基酸的长短两种多肽。它是一个高度糖基化的单链跨膜蛋白，分子量为180 kD，它的细胞外部分包含7个免疫球蛋白相似的重复区域，1个转膜区及2个细胞内酪氨酸激酶区域(TK1和TK2)[6]。它在胚胎时期脉管系统的发育尤其是淋巴管的分化和形成中起重要作用，缺乏VEGFR-3表达的小鼠因脉管重塑的不足在胚胎期第9.5天死亡[7]。人类的VEGF-C基因位于染色体4q34上，拥有7个外显子，编码一种含有419个氨基酸残基分子量约为46.9 kD的蛋白质[8]。VEGF-C前蛋白含有一个N端信号肽、一个N端前肽、VEGF同源域及一个C端前肽。它以二硫键连接的二聚体形式分泌到体外，进一步被纤溶酶与其他的蛋白酶修饰成21 kD的非二硫键连接的同源二聚体蛋白(对VEGFR-2及VEGFR-3有很强的亲和性)发挥效应[9]。而VEGF-D基因则位于染色体Xp22.31，全长354 bp，分子量40.9 kD。其C末端135氨基酸位点富含半胱氨酸残基，N端有3个糖基化位点，并存在高疏水区，对蛋白质分解有重要意义[10]。

VEGF-C是迄今为止发现的最具特异性的淋巴管生长因子，它与受体VEGFR-3结合可导致受体磷酸化，从而发挥酪氨酸激酶活性，通过MEK/ERK和PI3/AKT途径刺激淋巴管内皮细胞的有丝分裂，促进淋巴管生长，发挥淋巴管生成因子的作用。Karkkainen等[11]发现VEGF-C缺失的小鼠胚胎缺乏淋巴脉管系统，并在出生前即死于淋巴水肿；Manila等[12]在VEGF-C基因转染实验中发现，将VEGF-C过表达的人乳腺癌MCF-7细胞移植到裸鼠爪底脂肪垫后，有62%～75%的荷瘤鼠出现局部淋巴结转移，而空载体转染的荷瘤鼠则未出现淋巴结转移，VEGF-C基因转染组的肿瘤灶内淋巴管及瘤旁淋巴管数均较阴性对照组明显增加。由此推断，VEGF-C表达能够刺激肿瘤淋巴管生成并促进了低转移潜能的人乳腺癌细胞MCF-7在荷瘤鼠体内发生局部淋巴结转移。

VEGF-D与肿瘤淋巴管生成及淋巴道转移有密切的关系。Stacker等[13]通过对淋巴管内皮细胞特异性标志物LYVE-1的染色研究发现，肿瘤细胞中VEGF-D的表达不但可以诱导肿瘤组织中淋巴管的形成，而且可以促进肿瘤细胞向淋巴结播散。Du等[14]将VEGF-D基因重组质粒与空白对照质粒转染到人卵巢浆液腺癌细胞，然后分别皮下注射到裸鼠足垫，运用免疫组化、HE染色、赫斯特染色及淋巴管显影等技术，观察肿瘤的生长，淋巴结转移等。发现过表达VEGF-D组小鼠，肿瘤的淋巴结转移率及肿瘤的体积明显高于对照组，同时高表达组细胞凋亡率也明显低于对照组，提示VEGF-D可促进淋巴管的生成及肿瘤的淋巴转移。

Nathanson等[15]研究发现，在转移淋巴结周围淋巴管中，VEGFR-3阳性淋巴管的密度增高，约为未发生转移淋巴结周围淋巴管密度的4倍，而VEGFR-3阳性的血管密度约为未转移血管密度的1/2，说明其为淋巴结转移的重要标记。Su等[16]取多种肿瘤组织与正常组织进行免疫组化染色及荧光原位杂交，发现VEGF-C及VEGFR-3在不同肿瘤组织中普遍表达，且在晚期肿瘤中的表达显著变强。接着进行流式细胞术及RT-PCR对侵袭能力不同的细胞进行VEGF-C及VEGFR-3表达的检测，显示侵袭能力强的细胞VEGF-C及VEGFR-3表达增强，提示VEGF-C与VEGFR-3能够增加肿瘤细胞侵袭能力，促进肿瘤的转移。

2　调控VEGF-C/D及其受体VEGFR-3通路参与淋巴道转移

2.1促进VEGF-C/D及其受体VEGFR-3信号通路表达

缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，是一种能够在肿瘤形成过程中对肿瘤内部缺氧状况进行调节维持细胞氧平衡的物质[17]。Ni等[18]等选取75例未经过放化疗接受了乳腺癌根治术确诊为乳腺癌的患者进行免疫组化分析，同时在其他20例其他疾病患者上取正常乳腺组织作为对比。发现VEGF-C的表达与HIF-1α呈正相关且均能促进淋巴管的生成。HIF-1α作为转录调节因子转运进入细胞核与DNA的缺氧反应元件结合对VEGF家族基因的表达进行调节。Okada等[19]的实验结果支持了Ni的结论，在乳腺癌中HIF-1α具有淋巴管生成的调节功能，通过上调VEGF-C表达促进淋巴道转移。Katsuta等[20]检测了5种食管鳞癌细胞系中HIF-1α与VEGF-C的表达提示HIF-1α可通过调节VEGF-C来对淋巴管生成与淋巴结转移进行调节[21]。Li等[21]对70例结肠癌患者进行免疫组化分析发现高迁移率组蛋白1(HMGB1)的表达与微淋巴管密度及淋巴结转移率相关，进一步进行细胞学实验证明HMGB1蛋白可以通过核因子κB(NF-κB)上调VEGF-C的表达而对淋巴转移产生影响。而Lane等[22]的研究通过对宫颈癌细胞系进行不同的培养(普通培养与添加尼古丁培养)，然后测定细胞的增殖水平并进行免疫荧光检测，发现尼古丁培养组细胞增殖明显加强，VEGF-C水平明显增加。证明尼古丁(nicotine)能够有效地增强宫颈癌中VEGF-C的表达并促进其转移[22]。HIF-1α、HMGB1以及nicotine对VEGF-C都是起的正调控作用。

已证实，VEGF-D也能够刺激肿瘤淋巴管的生成，但是对其上游调控因子的研究却并不多。Deng等[23]用免疫组化的方法对107例胃腺癌患者的癌组织及癌旁的正常组织进行染色，发现癌组织中STAT3与VEGF-D的表达明显高于癌旁正常组织。接着研究者对胃癌细胞系HGC-27及正常胃黏膜细胞系GES-1进行培养，利用siRNA技术使一部分HGC-27细胞STAT3基因灭活，从基因水平及蛋白质水平分别测定正常细胞系与STAT3灭活细胞系中VEGF-D与STAT3的表达情况。发现胃癌细胞系中VEGF-D及STAT3的表达显著高于正常胃黏膜组织，灭活STAT3基因后VEGF-D的表达也显著下调。

肿瘤坏死因子超家族15(Tnfsf15)是一种上皮来源的细胞因子，它可以引起血管内皮细胞的凋亡，也可以促进淋巴管内皮细胞的生长与迁移，刺激淋巴管生成改善淋巴循环。研究人员发现用Tnfsf15处理鼠的淋巴管内皮细胞可以引起VEGFR-3的表达增加，而这种增强作用可以通过沉默Tnfsf15受体的表达进行抑制[24]。在炎症组织中，淋巴管密度比正常组织大得多，VEGFR-3的表达量也明显高于正常组织，而将VEGFR-3沉默之后淋巴管密度下降，证明在炎症过程中VEGFR-3在淋巴管形成中起主要作用。而这种表达的促进主要是通过NF-κB及Prox1来进行的[25]。

2.2抑制VEGF-C/D及其受体VEGFR-3信号通路表达

上皮膜蛋白1(EMP-1)则能够有效的下调VEGF-C的表达对淋巴管生成及淋巴道转移起负性调控作用。Sun等[26]先通过免疫组化对76例前列腺癌的患者与34例正常标本进行临床病理分析，然后通过慢病毒载体将EMP-1基因转入前列腺癌细胞系PC-3中，而对照组则转染空载体，对这两组细胞系进行qRT-PCR、western blot、MTT比色实验及对侵袭及迁移能力进行测试，对结果进行分析发现在前列腺癌中EMP1的量对比正常组织明显下降，单因素分析显示EMP1的表达与前列腺癌的淋巴结转移及分期相关。细胞学实验的结果则进一步发现EMP-1基因转染后细胞VEGF-C表达明显下降，提示EMP1可通过抑制VEGF-C的表达抑制转移。

转化生长因子β1(TGF-β1)是一种具有多种生物学效应的细胞因子，它在肺的纤维化中起到重要作用。在对肺纤维化之前肺组织中的成纤维细胞及特发性肺纤维化患者肺组织的研究中，发现TGF-β1可以下调VEGF-D的表达，并且这种抑制作用随着TGF-β1量的增加及作用时间的增加而加强，这种抑制作用可通过抑制TGF-β1Ⅰ 型受体激酶及氨基末端激酶(JNK)而解除[27]。白细胞介素24(IL-24)被认为是一种能够抑制肿瘤形成的细胞因子，实验证明IL-24在乳腺癌中呈下调状态且其表达的下调与淋巴道转移的发生呈正相关，预示着不良的预后。Frewer等[28]在对乳腺癌患者标本及乳腺癌细胞系进行了一系列研究之后得到结论：IL-24可以通过抑制VEGF-D的表达，减少乳腺癌淋巴转移概率。除了TGF-β1及IL-24可以下调VEGF-D的表达，TGF-α、betacellulin及调蛋白β1也可下调癌细胞中VEGF-D表达，同时它们可增加VEGF-A及VEGF-C的表达[29]。

VEGFR-3在人体中主要在淋巴管内皮细胞表达，与VEGF-C或VEGF-D结合后可以在炎症、肿瘤或伤口愈合的过程中促进淋巴管生成[30]。在炎症组织中，MicroRNA-1236发挥的是负性调节的作用。研究人员沉默人淋巴管内皮细胞(HLEC)中microRNA1236的表达，发现VEGFR-3的表达明显上升，进一步的实验显示，microRNA-1236的这种抑制作用主要通过其与VEGFR-3 mRNA 3’端非编码序列的结合产生。且这种调控作用对VEGFR-2不产生影响[31]。

3　VEGF-C、VEGF-D及其受体VEGFR-3与肝癌淋巴道转移

VEGF-C与VEGFR-3通路在大部分实体肿瘤，包括肝细胞癌，是淋巴管生成和促进转移的主要信号通路。研究显示，原发性肝癌瘤周肝细胞与瘤内间质细胞间的相互作用是肝癌淋巴道转移的可能调控机制，并且瘤周淋巴管形成促进了肝癌淋巴结的转移，导致了不良的预后，具有独立的负性预后意义[32]。Xiang等[33]对比检测有淋巴结转移的肝细胞肝癌患者123例与未发生淋巴结转移的患者145例中VEGF-C表达的区别，证明VEGF-C是影响患者淋巴道转移的独立因素，能够显著的降低患者的生存率。VEGF-D对肿瘤淋巴管生成的作用虽然已经明确，不过探索其在肝癌淋巴结转移中作用的研究仍然较少。Thelen等[34]的研究选取21例肝细胞肝癌组织、5例肝硬化组织及5例正常肝脏组织进行免疫组化分析，观察VEGF-D及VEGFR-3的表达发现VEGF-D只在肿瘤细胞表达，将样本进行原位杂交检测发现其mRNA的表达也局限在肿瘤细胞中，与此形成鲜明对比的是VEGFR-3广泛的分布于淋巴管与血管。接下来，研究者选取105例肝细胞肝癌标本，根据VEGF-D免疫组化染色的强度分成VEGF-D高表达与VEGF-D低表达两组，高表达组淋巴结转移率明显高于低表达组。在细胞学实验中，研究者对VEGF-D表达缺陷的肝细胞肝癌细胞系SKHep-1分别进行3种处理：转染融合有VEGF-D基因的质粒、转染空白质粒及不转染处理。然后进行细胞培养，经检测转染了VEGF-D基因的细胞可正常表达VEGF-D而其余两组则不能，将处理后的3组细胞系接种到裸鼠，然后处死裸鼠取出肿瘤组织进行对比。发现有VEGF-D表达的肿瘤组织体积明显大于其余两组。将肿瘤组织以LYVE-1为标记进行免疫组化染色观察淋巴管的情况，发现VEGF-D表达组淋巴管密度明显高于其余两组且淋巴管管腔扩大。乙肝病毒表面X抗原(HBxAg)是一种反式激活蛋白，它可以通过改变宿主细胞基因表达在肝癌发生中发挥作用。通过对比HBxAg阳性与阴性的HepG2细胞发现阳性细胞中VEGFR-3的表达明显高于阴性细胞，75%的HBxAg阳性肝细胞肝癌患者VEGFR-3表达提高，VEGFR-3表达水平的提高与HBxAg的表达及患者的生存率相关，过表达VEGFR-3可以强烈刺激培养肝癌细胞的生长，通过对VEGFR-3基因的抑制可以部分的抑制HBxAg对肝细胞生长的刺激作用[35]。

4　结　语

肝癌的转移是导致肝癌患者死亡率居高不下的一个重要原因，对其过程进行研究阐明其分子机制找到关键的调控分子进行靶向治疗可以有效降低其转移率并且可极大的提高患者生存率。既往研究已经对VEGF-C/D/R3信号轴在众多肿瘤包括肝癌中的表达进行了一系列的研究，一定程度地阐明了该信号轴的部分生物学行为，但在该信号轴调控方面的研究仍存在不足，仍需深入探索。

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Research progress of VEGF-C/D and its receptor VEGFR-3 in the lymphatic metastasis of hepatocellular carcinoma

LI Yi-lin1，WU Xiao-tong2，HUANG Bo3

(1.DepartmentofPathology,SchoolofBasicMedicalScience,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China;2.DepartmentofPathology,HarbinChestHospital,Harbin150056,China; 3.DepartmentofPathology,TumorHospitalofLiaoningProvince,Shenyang110042,China)

Vascular endothelial growth factor (VEGF) family is a large family including VEGF-A/B/C/D/E and Placenta growth factor (PIGF), which play important roles in various pathological and physiological processes. Among them, VEGF-C/D and its receptor VEGFR-3 are mainly involved in the process of lymphatic formation, which could promote the formation of lymphatic vessels and accelerate the growth of lymphatic endothelial cells. So the research about the lymphatic metastasis of liver cancer could improve the survival rate of patients through detect the lymphatic metastasis in early stage.

HCC；VEGF-C；VEGF-D；VEGFR-3；lymphatic metastasis

辽宁省自然科学基金项目(2015020265)

李易嶙(1990-)，男，湖南永州人，硕士研究生。E-mail：liyilin1020@163.com

黄 波，主任医师。E-mail：huangbo197033@163.com

综述10.11724/jdmu.2016.04.22

R36

A

1671-7295(2016)04-0402-05

2015-11-25；

2016-05-23)