组织基质金属蛋白酶系统与心室重塑

郑　熙 综述，朱鹏立，余惠珍 审校

(福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院 福建省临床老年病研究所 福建省立医院金山分院 内科，福建 福州 350001)



组织基质金属蛋白酶系统与心室重塑

郑熙 综述，朱鹏立，余惠珍 审校

(福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院 福建省临床老年病研究所 福建省立医院金山分院 内科，福建 福州 350001)

急性心肌梗死后的左室重塑是导致心力衰竭重要的病理生理过程，也是导致心脏性死亡的重要危险因素。基质金属蛋白酶(MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)是维持细胞外基质(ECM)平衡的调控物质。心梗后的左室重塑与组织基质金属蛋白酶系统失衡导致的ECM降解有密切关联。本文对MMPs/TIMPs系统在心梗后心室重塑中的调节机制及其作用作一综述。

基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶组织抑制因子;信号通路;心肌梗死;心室重塑

[引用本文]郑熙，朱鹏立，余惠珍.组织基质金属蛋白酶系统与心室重塑[J].大连医科大学学报，2016,38(4)：407-411.

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死，它是目前为止对人类健康危害最大的心血管疾病之一。急性心肌梗死后将会逐步出现左室重塑、收缩功能障碍等，心脏的这些病理变化不仅是梗死的区域造成的，而且梗死区域周围存活的心肌也参与其中[1]，如果不及时进行合理的治疗，最终将导致心力衰竭的发生与发展。左室重塑包括左室外形和心肌结构的变化[2]。左室重塑可发生在心肌实质中，也可发生在心肌间质中，但以后者更为重要。心肌间质重塑即心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)含量和组成的变化，也是左室重塑研究的主要对象。ECM的重塑其实质是缺氧/复氧应激的一个动态调节过程[3]。在高血压与心衰患者中，心肌胶原支架的扭转与丢失表明了保持ECM的完整性对防止心肌变形是具有重要的作用[4]。人体内主要通过基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs)与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)特异性结合从而抑制ECM的降解。总之，只有MMPs/TIMPs系统的表达和活性维持动态平衡才能保持正常的心脏胶原网络，从而发挥心脏的正常功能[5]。

1　MMPs家族概述

MMPs是一大类的内肽酶家族，主要通过分解细胞外基质的内部肽键来降解ECM。MMPs主要根据其降解的底物及结构可分成6大类[6]：(1)胶原酶类(collagenases)：有 MMP-1，8，13，18；(2) 明胶酶类(gelatinases)：包含MMP-2和MMP-9；(3)基质分解素(stromelysins)：有MMP-3与MMP-10；(4)基质溶解素 (matrilysins)：包含MMP-7及MMP-26；(5)膜型基质金属蛋白酶 (membrane-type，MT-MMPs)：分为跨膜型或者GPI锚定型；(6)其他种类的MMPs。

2　TIMPs家族概述

TIMPs是一类组成结构中含有1个或1个以上金属离子的蛋白酶，能够特异性抑制MMPs活性。已知的TIMPs有4种[7]，分别是TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，和TIMP-4。其中TIMP-1，2，4是水溶性的，而TIMP-3是非水溶性的。TIMPs主要由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等产生，它们广泛分布于组织和体液中，属于低分子量分泌型糖蛋白。TIMPs在结构上均有12个半胱氨酸残基，通过二硫键结合起来形成密集的三级结构。过去的研究已表明每种TIMP的 N端序列与C端序列不管是在抑制MMP或非抑制MMP的作用上都有独特的功能[8]。TIMPs主要通过以下路径抑制MMPs[9]：(1)TIMPs可阻止MMPs酶原的活化；(2)抑制已活化的MMPs。同时，TIMPs调控着许多生物学活性，除了上述提到的抑制MMPs活性外，还负责激活及调控亲和基质金属蛋白酶、调控细胞增殖，血管生成和诱导凋亡[10]。

3　MMPs/TIMPs系统与细胞外基质

目前已有实验表明MMPs/TIMPs系统和ECM的重塑有着不可分割的联系。Arpino等[11]观察到在大鼠的肝脏损伤后TIMP-1有限制炎症的作用及抑制细胞外基质积聚和纤维化；TIMP-2通过调控MMP-2的活性来间接控制ECM的含量；TIMP-3通过控制炎症反应、调节TGF-β1的激活和细胞表型等通路来控制纤维化。Takawale A等[12]发现TIMP-4能够通过抑制MMP-14的活性和炎症反应来调节细胞外基质沉积。Zhang Z等[13]的研究结果表明在血管内皮细胞中脂联素通过脂联素受体1和增强AMPK信号通路扰乱了瘦素诱导的血管细胞外基质重塑，反而在平滑肌细胞中促进了SOCS3表达来抑制瘦素诱导的STAT3磷酸化。然而，Kiczak Liliana等[14]发现健康的猪与心衰的猪对比，在左室心肌细胞中MMP-2、MMP-9、TIMP-1的mRNA表达无差异。

4　MMPs/TIMPs系统与心室重塑

心肌细胞的功能乃至整个心脏的功能都与心肌间质内的胶原网络有着密切的联系。胶原代谢的动态平衡对于维持器官的结构与功能具有举足轻重的作用，而ECM是胶原代谢中不可或缺的一员。Spinale FG[15]发现ECM结构的变化将会导致心梗后左室重塑的面积扩大。Konstam MA等[16]认为ECM的持续性降解将会推动左室重塑病理生理机制进展为心衰。Cerisano G等[17]发现对于ST段抬高型心肌梗死的患者而言，血清中TIMP-2的水平与心梗的面积、严重程度以及左室扩张程度呈负相关。正常心肌细胞外基质合成与分解的代谢离不开MMPs与TIMPs相互作用形成动态平衡。所以，各种原因引起的MMPs/TIMPs系统表达平衡失调都将导致心肌细胞外基质代谢水平的紊乱[18]。同时，有研究发现缺乏C端或者N端的TIMPs与心梗后的心室重塑有很强的关联[2]。一个功能完整、表达完善的MMPs/TIMPs系统对于维持心脏中ECM的正常形态起着重要作用。总之，心肌胶原网络在心衰的发生发展进程中具有重要意义。

5　MMPs/TIMPs对心室重塑的可能信号通路

为了进一步了解MMPs/TIMPs系统在心梗后心室重构中如何变化、发挥作用，必须深入了解该系统的机制、信号通路以及如何调控等诸多因素。

5.1TIMPs在心室重塑中可能存在的信号通路

Jung KK等[19]研究提出TIMP-1的一个重要受体即CD63。目前发现在各种不同类型的细胞中，TIMP-1作用于CD63受体介导的细胞促生长和抗凋亡作用可能均有涉及PI3K-Akt信号途径，也是目前认识最多的一条通路。Sarbassov DD等[20-21]认为TIMP-1作用于CD63后激活PI3K-Akt路径，随后活化的Akt作用于下游的蛋白，从而对细胞增殖、代谢、生存、凋亡起到调节作用。但是近期有研究表明，PI3K信号通路可以独立使Akt磷酸化，通过激活PDK1，从而激活其它蛋白如PKC[22]。此外，TIMPs还可通过其他的一些通路发挥作用。Tsoutsman T等[23]发现在心肌细胞中CCN2是一个强大的ECM调节器，它可以调节TIMP-1基因和细胞外基质蛋白编码基因的表达。Li SH等[24]的研究提供了miR-17→TIMP1/2→MMP9通路对于心脏调节起着关键的控制平衡作用的证据。这种平衡状态在病理情况下会被破坏，如心脏缺血损伤导致异常的心脏基质重塑，最终导致心脏扩张和心脏故障。

5.2MMPs/TIMPs系统的负性调节

TIMPs抑制心室重塑的作用会受到许多阻滞剂以及负性通路的影响，为了更好的改善心梗后的心室重构，理应尽可能避免这些方面的影响。Lu YC等[25]研究发现miR-196(MicroRNA-196)→NME4(non-metastatic cells 4)→p-JNK→TIMP-1→MMP-1/9这条负性通路，并且指出不管是miR-196a/196b都会作用于NME4并使其下调，然后NME4作用于p-JNK(对p-Erk/p-p38几乎无影响)使其上升，从而抑制了TIMP-1，使得 MMP-1/9表达增加。Tapia-Pizarro A等[26]指出hCG(Human chorionic gonadotropin)→ESCs(endometrial stromal cells)→ TIMP-1/MMP-2 该通路中hCG通过ESC下调了TIMP-1的表达，同时MMP-2的表达上升。这些负性因素都会影响TIMPs在抑制心室重塑方面的良性作用。

6　MMPs/TIMPs在临床上的进展

许多动物的心梗模型研究表明, TIMPs可有效地减轻心梗后不良的左室重塑，意味着TIMPs对于心梗患者而言将会成为一种潜在性的治疗方向。Glass C等[27]将TIMP-1植入胚胎干细胞(ES cell)中并且过表达，观察到过表达TIMP-1的胚胎干细胞移植、分化为心肌细胞后显著上调TIMP-1，可能通过Akt通路来抑制心梗后的心肌细胞凋亡，并且抑制了间质和血管纤维化以及肝纤维化蛋白、MMP-9的表达。同时，还可以通过改变TIMPs的结构来增强治疗效果。Djafarzadeh R等[28]通过在TIMP-1上添加糖基磷脂酰肌醇来增加其结合在细胞表面的能力以及对基质金属蛋白酶活性的影响。Yongxin S等[29]认为戒烟是一个重要的治疗手段，长期吸烟会导致MMP-2、9的升高，即使是戒烟后MMP-2、9也难以恢复正常水平。Hopps E等[30]通过饮食、运动、药物等治疗方法改善MMPs/TIMPs比率的证据推动了动脉粥样硬化过程中干预措施的研究并降低其发病率和死亡率及其血管并发症的概率。Wright KJ等[31]发现虽然MMPs的活性随着年龄的增加而增加，但是它并不影响耐力训练后TIMP-1基因的表达增加，根据其实验结果人类的寿命是大鼠的25～30倍，故人类应该实施12～15年的耐力训练。Xu J等[32]发现减少β2-糖蛋白将会下调p38-MAPK信号通路导致MMPs/TIMPs表达减少从而抑制血管脂质沉积和斑块形成。此外，Tsoutsman T等[23]认为CCN2可能成为心衰的一个新的治疗靶点。然而有学者质疑TIMP-1在心室重塑中并没有起到关键作用，Goldbergova MP等[33]观察到在急性心梗后TIMP-1基因多态性对TIMP-1含量以及左室功能障碍或衰竭并没有显著影响。虽然以前的研究表明，TIMP-1在心梗后的左室重塑中起重要作用，但根据实验测量出的TIMP-1水平作为预测左室功能衰竭的早期预测生物标志物在临床实践中无价值。

MMPs/TIMPs系统不仅仅与心室重构有关，还与其他的临床疾病有联系。Zeng R等[34]发现在息肉状脉络膜血管病变中MMP-2和MMP-9是重要的生物相关标志物。基质金属蛋白酶在肿瘤侵袭过程中起着重要的作用即降解细胞外基质成分及转移[35]。

7　展　望

综上所述，在动物的心梗模型中观察到MMPs/TIMPs系统参与了左室重塑的病变进展，通过TIMPs对MMPs的内源性抑制作用来调节心脏重塑的过程、改善心功能。虽然目前对于应用TIMPs来治疗心梗后心室重塑仍处在动物模型的实验阶段，但是TIMPs在心梗动物模型中显示出的良好效果暗示了TIMPs将是心肌梗死、心力衰竭以及慢性高血压等许多心脏疾病的一种趋势。如果能够深入剖析MMPs/TIMPs系统与左室重构之间的联系，对于在临床上运用TIMPs治疗左室重塑是重要的一步。

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Ventricular remodeling after myocardial infarction and tissue matrix metalloproteinase system

ZHENG Xi, ZHU Peng-li, YU Hui-zhen

(InternalMedicine,ProvincialClinicalMedicalCollegeofFujianMedicalUniversity,FujianProvincialHospital,GeriatricMedicineResearchInstitutionofFujianProvincialHospital,JinShanBranchCourtsofFujianProvincialHospital,Fuzhou350001,China)

It is well known that left ventricular remodeling after acute myocardial infarction is an important pathophysiological process in the process of heart failure, and it is also an important risk factor for cardiac death. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) are regulators of extracellular matrix (ECM) balance. The left ventricular remodeling after myocardial infarction is closely related to the imbalance of the tissue matrix metalloproteinase system, which leads to the ECM degradation. In this paper, the regulation mechanism and function of MMPs/TIMPs system in ventricular remodeling after myocardial infarction are reviewed.

matrix metalloproteinases; tissue inhibitor of matrix metalloproteinases; signaling pathway; myocardial infarction; ventricular remodeling

郑 熙(1991-)，男，福建福州人，硕士研究生。E-mail：894383150@qq.com

朱鹏立，教授。E-mail:zpl7755@126.com

综述10.11724/jdmu.2016.04.23

R541.7+8，R542.2+2

A

1671-7295(2016)04-0407-05

2016-01-18；

2016-05-13)