肿瘤干细胞生物学特性相关研究进展

太乙迪，于德钦，张冬梅

(大连医科大学 生理学教研室，辽宁 大连 116044)



肿瘤干细胞生物学特性相关研究进展

太乙迪，于德钦，张冬梅

(大连医科大学 生理学教研室，辽宁 大连 116044)

肿瘤干细胞学说是目前肿瘤研究中最主要的学说之一，认为其与肿瘤的发生发展密切相关。肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)与干细胞的特点极为相似。虽然数量稀少但对于肿瘤的起源、复发和转移有决定性作用。本文将对肿瘤干细胞的起源、增殖、转移及其产生免疫耐受等生物学特性的研究进行相关概述，旨在为肿瘤干细胞在临床治疗中的应用提供理论依据。

肿瘤干细胞；细胞增殖；肿瘤转移；肿瘤逃逸

[引用本文]太乙迪，于德钦，张冬梅.肿瘤干细胞生物学特性相关研究进展[J].大连医科大学学报，2016,38(4)：387-391,411.

肿瘤作为目前危害人类健康的主要慢性病之一，越来越引起人们的关注。据统计，2012年全球恶性肿瘤的发病率达到1400万。据报道，中国2010年恶性肿瘤新发病例数达到30.9万例，死亡病例数约19.5万例[1]。1997年科学家首先从人急性粒细胞性白血病中分离出人白血病干细胞，并且相继在乳腺、脑、骨骼、肺、前列腺、结肠、胰腺、肝和头颈部等部位的实体肿瘤中分离出了肿瘤干细胞[2-3]。经研究发现，并不是所有的肿瘤细胞本身具有增殖和转移的能力，而是一些散在的肿瘤干细胞形成了不同分化程度的肿瘤细胞，并且无限增殖[4]。这些肿瘤干细胞与正常干细胞有所不同，是一类获得干细胞的特性，并且能够分化形成肿瘤的细胞群[5]。有研究显示，用于治疗慢性髓细胞性白血病的甲硫酸伊马替尼(imatinib mesylate)由于不能根除肿瘤干细胞，而出现耐药性和病情反复的现象。所以研究者认为肿瘤的发生源于肿瘤干细胞，清除了肿瘤干细胞，将会一定程度上遏制肿瘤的复发和转移[4]。

1　肿瘤干细胞的起源

目前认为肿瘤干细胞的来源主要有两种：一种是来源于组织中的成体干细胞，另一种是来源于祖细胞[6]。这两类细胞在自我更新和分化的过程中，很容易发生基因突变，从而打破细胞增殖与分化之间的平衡，形成肿瘤干细胞。原始的肿瘤干细胞来源于成体干细胞，此假说是基于肿瘤起源的克隆理论[7]。该假说认为许多正常的干细胞由于基因变异而获得了选择性生长的优势，继而克隆性生长形成了同源肿瘤细胞。该假说提示肿瘤细胞来源于具有同一种致瘤潜力的干细胞[8]。然而，有研究者发现肿瘤干细胞并不完全是由正常干细胞发生了基因突变而产生的。有实验表明肿瘤干细胞来源于祖细胞。祖细胞即为干细胞完全分化前的一种中间细胞，其分裂次数有限，分化更具有明确性。祖细胞变成肿瘤干细胞的一种途径是祖细胞发生致瘤性突变，并且获得自我更新的能力。另一种途径是已经分化的细胞或处于晚期祖细胞阶段的细胞去分化获得干细胞的特性[8-9]。总之，肿瘤干细胞的起源目前还存在争议，需要进一步研究证实。

2　肿瘤干细胞的增殖

早在1997年就有研究者在患有急性髓性白血病的免疫缺陷鼠中提取白血病原始细胞(leukemia blasts)，发现只有表型CD34+CD38-的白血病原始细胞会使免疫缺陷鼠患病，而CD34+CD38-是肿瘤干细胞的重要标志物[10]，因此推断肿瘤干细胞具有维持肿瘤生长的能力。其生物学特性与其异常的自我更新能力密切相关，包括异常活化或灭活的分子途径、复制潜能的改变、DNA损伤导致细胞分裂的异常以及细胞周期改变，这些都可以使肿瘤干细胞出现恶性表型[11]。

细胞中存在许多分子途径用来维持细胞正常的生理功能，但是在多种因素的作用下分子途径被异常激活或灭活，使细胞的生理功能发生了一定程度的改变。经研究发现在肿瘤干细胞的增殖过程中，这种分子途径的改变尤为明显。下面将列举几个肿瘤干细胞增殖中改变的主要分子途径：(1)Wnt-β-catenin通过对下游蛋白β链蛋白(β-catenin)的调控进而调节基因表达[12]。正常Wnt信号途径可以促进正常细胞生长，维持组织、器官的稳定，发挥修复和更新的作用[13]。但是被异常激活的Wnt-β-catenin途径参与急变期(blast crisis)的白血病干细胞增殖[14]。有研究证实，增加的Wnt-β-catenin信号肽参与维持乳腺肿瘤干细胞的生物特性。另外，在两个不同肝脏肿瘤干细胞系的侧群细胞(side population cells)中发现了Wnt途径的异常活化。在肺肿瘤干细胞中应用RNA干扰技术抑制β-catenin，结果显示肺肿瘤干细胞的增殖能力减弱[15]。(2)Hedgehog途径调节胚胎期细胞的生长和分化，但是在成人正常组织中通常被抑制。肿瘤发生时，Hedgehog途径被重新激活，通过调控某些细胞周期因子以及凋亡分子来促进肿瘤细胞增殖[12]。在乳腺、胶质母细胞瘤、结肠等许多肿瘤干细胞中发现Hedgehog信号传导通路的异常活化。(3)Notch途径在干细胞生长和分化中起着重要作用[16]。研究发现，在胚胎发育时分化了的神经元细胞表面的Notch与其配体Delta结合将会阻止再分化[12]。研究表明，Notch途径在结肠肿瘤干细胞中可以被活化。DLL4 (Delta-like 4 ligand)直接抑制Notch途径，由此抑制结肠肿瘤干细胞数量的增加从而抑制了肿瘤生长[17]。另外有研究发现抑制Notch途径可以有效抑制肺癌干细胞、乳腺癌干细胞和胶质母细胞瘤的生长[18]。除了上述的主要信号途径，还有其它途径，如转化生长因子β(transforming growth factor β, TFGβ)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)、BMI-1(Blymphoma Mo-MLV insertion region-1)等被证明影响肿瘤干细胞的形成和生物特性的维持[11]。肿瘤干细胞的异常增殖不是由单一因素造成的，而是由多种失调的自我更新途径共同维持[15]。比如磷酸酶基因PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten, PTEN)是一种肿瘤抑制基因，通过对细胞内多条信息传导通路的负性调控诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、转移[12]。如果去除PTEN，Akt信号途径被活化，被检测的乳腺肿瘤干细胞标记物增多，并且增加了其在异体模型中的致瘤性。Akt信号途径通过磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白，从而发挥诱导细胞生长、抑制细胞凋亡的作用[19]。另外，PTEN也可以增加Wnt-β-catenin信号途径的活性，通过调控Wnt-β-catenin发挥作用。综上所述，分子途径在肿瘤干细胞自我更新的过程发挥着重要的作用。

对于一个干细胞来说其分裂方式有两种，一种是不对称分裂(asymmetric division, ASD)，分裂的两个产物一个完成干细胞的自我更新，另一个完成干细胞的分化过程。另一种是对称分裂(symmetric division, SD)其两个子代具有相同的命运，可以满足快速增殖的需要[18]。当两者的平衡被打破时，会使分化停止，增加癌变的风险[20]。研究表明肿瘤干细胞则主要是对称分裂，具有不受限制的复制潜能，经历不确定数目的球形细胞分裂，因而增加肿瘤组织中增殖的干细胞数量[21]。正是由于这种异常的分裂使肿瘤干细胞在肿瘤形成阶段呈现高度增殖的状态。虽然在此阶段更容易受到DNA损伤的影响，但是复制潜能非但未被消耗，反而使其持久保持，这就说明此时一定有特殊的机制被激活了，从而抑制了肿瘤干细胞的功能衰竭。为了研究这一机制，科学家分析了p21在调节白血病干细胞自我更新过程中的作用[22]。p21是原癌基因ras的编码产物，同时也是位于p53基因下游的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)的抑制性因子。一般情况下p21发挥作用有两种途径：一种是依赖p53途径；另一种是非依赖p53途径。而p53基因则是能够编码一种分子量为53000的磷酸化蛋白质，其主要集中于核仁区，在G1期(DNA合成前期)检查DNA损伤点，监视细胞基因组的完整性[12]。当p53对各种刺激做出反应时，通过激活p21功能并使其与一系列细胞周期蛋白依赖性激酶复合物结合，从而引起G1期阻滞，使细胞周期停止。这就是p21依赖p53途径。p21在肿瘤坏死因子等因素作用下能够脱离p53 的作用快速发生反应，使受损的细胞发生G1、G2期(DNA合成后期)的细胞周期阻滞，直接导致细胞异化或恶变，称为非依赖p53途径[21]。研究发现，在正常造血干细胞中表达的白血病相关癌基因引起DNA损伤，同时激活非依赖p53途径。p21通过强制停止细胞周期，活化DNA的修复功能，从而减少造血干细胞在自我更新过程中由于损伤的DNA积累而导致生理功能损伤。因此，上调p21的表达能够抑制造血干细胞的恶性转变。另一方面，p21所具有的特性对于控制肿瘤干细胞的生物学特性至关重要。缺少p21的白血病干细胞由于积累了大量损伤的DNA，丧失了复制潜能，失去了转移的能力[23]。近期针对干细胞分裂和复制潜能的研究表明，肿瘤抑制基因p53在肿瘤形成和正常组织平衡中有重要作用[24]。在正常干细胞中p53可以加强不对称的分裂方式[25]。但在乳腺癌中p53有所减少，研究表明丢失p53可以增强肿瘤干细胞的对称分裂，从而促进肿瘤生长[26]。这两种肿瘤抑制机制，不论是p53对肿瘤干细胞分裂方式的影响，还是p21对肿瘤干细胞复制潜能的调控，都是新的抗肿瘤干细胞药物的目标。已经有实验表明调控p21和p53对于控制肿瘤干细胞有明显作用。用p53信号通路的激活剂Nutlin3恢复ErbB2转基因鼠乳腺肿瘤中的p53基因功能，可以观察到肿瘤干细胞数量减少，肿瘤组织退化[21]。p53也可以抑制肿瘤干细胞表面标志物CD44的转录，减弱肿瘤细胞的存活能力。CD44参与形成肿瘤干细胞表面的跨膜糖蛋白，抑制糖蛋白产生有助于抑制肿瘤干细胞的存活能力和转移能力[22]。在研究p21基因在白血病形成中的作用时发现，抑制DNA修复可能会造成癌基因表达的合成，因此新的抗肿瘤干细胞药物可能会来源于抑制p21基因的抑制剂或选择性的DNA修复抑制因子[11]。

3　肿瘤干细胞的转移

转移是肿瘤细胞在远离原发病灶并且在不被期望的位置重新创造一个肿瘤组织的过程[21]。肿瘤干细胞通常被认为是肿瘤复发和转移的源头。但是研究发现，并不是所有的肿瘤干细胞都具有转移的能力，将位于肿瘤宿主边缘，具有干细胞特性且具有迁徙能力的细胞定义为转移肿瘤干细胞(migrating cancer stem cells,MCSC)[27]。肿瘤的转移主要经历两个过程：上皮细胞向间充质细胞转化的过程(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)和间充质细胞向上皮细胞转化的过程(mesenchymal-to-epithelial transition, MET)。首先进行的是EMT过程：上皮细胞获得间充质细胞的特性，即上皮细胞转化为间充质细胞，获得转移并侵入邻近组织的能力。通过伴随的黏附力和行为的改变来实现。研究发现，间质表型标志物Zeb1可以促进干细胞样特性的获得[28]。转移肿瘤干细胞突破基底膜后与组织分离，侵入到已存在的或新生的血管和淋巴管中。随着循环系统游走于全身，当受到到各种内外因素的作用后，转移肿瘤干细胞会选择一个最适合自己的地方逸出血管或淋巴管，进入组织中[29]，随即发生MET过程。当细胞到达目的地时，肿瘤干细胞重新转化为上皮细胞表型，完成间质向上皮细胞转化的过程，从而进一步进行沉降、增殖，形成新的病灶。转移的过程中并不是某几个细胞单纯的作用而产生的，而是需要一个稳定的微环境，这种微环境就像一个肿瘤的大本营，提供着有利于肿瘤自我更新和转移的各种物质，维持未分化的状态并且产生分化的前体细胞。总之，CSC与肿瘤微环境控制着EMT过程以及原发性肿瘤的侵袭与定位[30]。

另一个因素也被认为参与了转移表型的建立。在细胞分裂的终末阶段，每一个子细胞必须丧失彼此之间的联系去产生独立的后代，子细胞之间被类似管或桥的结构连接，这时则需要一个中间体的蛋白结构来消除这种连接。肿瘤细胞自身积累这种中间体及其衍生物，进一步增强肿瘤细胞的致瘤性[31]。

转移肿瘤干细胞基因的变异、分子途径的异常等都与转移能力的形成有关。KLF4(Krüppel-like factor4)是真核生物中广泛存在的一类转录元件结合蛋白，在肿瘤组织中，KLF4 可以通过与不同靶基因的作用，发挥癌基因或抑癌基因两种完全相反的作用[32]。在乳腺癌的相关研究中发现KLF4在维持乳腺肿瘤干细胞的生物学特性的同时具有增强肿瘤干细胞转移的能力[33]。Ras-MAPK(mitogen-activated protein kinase)途径在维持正常细胞生长和增殖方面发挥重要作用[34]。MAPK是Ras下游的一个重要信号通路，其促进有丝分裂和抗凋亡作用对于恶性肿瘤的发展至关重要[35]。在动物实验中活化Ras-MAPK途径并去除PTEN基因，可以使EMT阶段的前列腺癌100%发生转移[36]。综上所述，无论是基因还是分子途径的改变，都会导致肿瘤干细胞转移能力的增强，如果能够明确这些机制，并采用相关治疗，或许能达到控制肿瘤转移的目的。

4　肿瘤干细胞产生的免疫耐受

肿瘤干细胞的一个突出的特点是可以逃脱宿主的免疫监视。研究表明肿瘤干细胞缺乏主要组织相容性复合I类分子(Major histocompatibility complex class I molecules, MHC-I)并选择性的抑制肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens, TAAs)的表达，导致免疫系统不能识别肿瘤细胞的存在，或者出现免疫忽视的状况，结果在分化水平上脱离了免疫监视。MHC分子的主要作用是识别和呈递内源性抗原激活T淋巴细胞，从而消除变异的细胞。选择性或总体下调MHC I类分子能够抑制细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell, CTL)裂解肿瘤干细胞[37]。

抗肿瘤免疫反应与肿瘤疾病的进展以及抗肿瘤治疗的结果呈现显著相关性[38]。为了避免免疫系统的袭击，肿瘤干细胞通过使活化的T淋巴细胞失去功能，同时活化调节性T细胞(reguletary T cell,Treg)诱导免疫原性耐受的产生。Treg细胞是T淋巴细胞的一种类型，在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。另外，Treg细胞具有抑制自体T细胞增殖的能力，由此抑制抗肿瘤免疫反应。Treg细胞多数来源于血液，选择性在肿瘤微环境中积累，从而形成高密度屏障，避免免疫反应对肿瘤组织造成伤害。研究表明肿瘤干细胞通过分泌免疫抑制因子如：白细胞介素4(IL-4)，白细胞介素10(IL-10)，转化生长因子-β(TGF-β)等来直接抑制T细胞的作用，诱导免疫耐受。同时肿瘤干细胞也可以通过增加Treg细胞来抑制抗肿瘤反应。总而言之，肿瘤干细胞通过诱导高水平的Treg细胞的产生并分泌免疫抑制因子，使活化的T细胞失效，提高肿瘤的免疫逃逸能力。于此同时抑制抗肿瘤免疫反应，最终促进肿瘤生长[39]。

肿瘤干细胞也可以通过抑制巨噬细胞和树突细胞增殖而产生免疫耐受。比如急性髓样白血病患者的白血病干细胞高表达CD47，由此减少巨噬细胞介导的对白血病干细胞的吞噬作用以及机体的固有免疫作用[38]。CD47是一种整合蛋白(integrin-associated protein, IAP)，也是一种免疫球样蛋白，可以通过与信号调节蛋白的α链(signal regulatory protein,SIRPα)结合，抑制巨噬细胞受体来抑制巨噬细胞的吞噬作用。SIRP是一组广泛存在于各种细胞表面并含有免疫球蛋白结构域的受体型穿膜糖蛋白，可参与信号转导的调节。另外SIRPα也在树突细胞中表达，因此在白血病干细胞中高表达CD47后,抑制树突细胞活化的机制也被启动[39]。在抑制树突细胞功能同时也影响了原始T细胞的活化，抑制适应性免疫反应。除了以上的抑制巨噬细胞和树突细胞的功能机制外，也有研究发现刺激在树突细胞上的CD200受体可以触发由Th2细胞因子介导的肿瘤支持反应，增强Treg细胞活性，反之用单克隆的抗CD200抗体阻断CD200和CD200受体之间的联系会造成Th1活化和免疫耐受的减弱。CD200是一种膜蛋白作为一种伴随刺激分子发挥作用，通过与CD200受体结合发挥抑制作用。并且CD200多与肿瘤标志物伴随表达[40]。CD200在前列腺、乳腺、结肠和脑的肿瘤干细胞中表达明显增加，而CD200受体则多位于骨髓的树突细胞、单核巨噬细胞系和T淋巴细胞表面。总之，肿瘤干细胞利用其特殊表型而逃避免疫系统的识别，并且通过抑制免疫细胞的功能来逃避宿主免疫防御，从而促进肿瘤的发生和生长[41]。

5　展　望

目前肿瘤干细胞在肿瘤的研究中越来越受到重视，但是相关研究还并不完善，今后会有更多的研究来明确肿瘤干细胞的相关机制，针对性地研发可应用于临床的药物，并且为实现肿瘤患者的个体化治疗提供有效方案。争取达到预防、控制、清除肿瘤的目的。

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Advances in the generation and development of cancer stem cells

TAI Yi-di, YU De-qin, ZHANG Dong-mei

(DepartmentofPhysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

The cancer stem cells (CSCs) theory has been regarded as the major mechanism for the origin and progress of cancer. CSCs have similar characteristics with stem cells. Rarely quantity of CSCs is posited to play an important role in tumor initiation, recurrence and metastasis. We review the researches about the advance in biological properties of CSCs associated with origin, proliferation, metastasis and immune tolerance of cancer cells. We try to provide reliable and applicable targets for the clinical treatment of cancer.

cancer stem cells; cell proliferation; neoplasm metastasis; immunoligical escape

国家自然科学基金项目(81200155)

太乙迪(1993-)，女，辽宁锦州人，七年制学生。E-mail: taiyidi@163.com

张冬梅，副教授。E-mail: dongmeizhang72@163.com

综述10.11724/jdmu.2016.04.19

R730.2

A

1671-7295(2016)04-0387-05

2015-10-27；

2016-07-07)