慢性硬膜下血肿的发病机制及药物治疗进展

刘杜强综述，李定君审校（.四川医科大学第一附属医院神经外科，四川泸州646000；2.成都中医药大学附属医院神经外科，四川成都60075）

慢性硬膜下血肿的发病机制及药物治疗进展

刘杜强1综述，李定君2Δ审校（1.四川医科大学第一附属医院神经外科，四川泸州646000；2.成都中医药大学附属医院神经外科，四川成都610075）

血肿，硬膜下，慢性；病理过程；白细胞介素类；抗纤维蛋白溶解药；发病机制；药物治疗； 综述

慢性硬膜下血肿（chronic subduralhematoma，CSDH）是神经外科常见病，好发于中老年人［1］，随着我国人口老龄化快速发展，其发病率有逐步上升趋势［2-3］。手术是治疗CSDH的主要方式，其中以成熟而经典的钻孔引流术为主。然而，不论选择何种手术方式都存在一定的手术风险，死亡率为1.5%～8.0%，术后复发率为3.8%～30.0%，严重影响了治疗效果，特别对于高龄患者［3-6］。当前明确的CSDH病理机制无疑对于制订安全而有效的治疗策略是有帮助的。

关于CSDH的病理机制迄今仍未明确，部分学者曾提出硬脑膜内层炎性出血学说、桥静脉缓慢渗出血学说、渗透压及半透膜学说等不同的假说，但均未很好地解释CSDH的病理机制［3］。近年来，随着电子显微镜的应用和分子生物学的发展，CSDH血肿腔的局部炎性反应、局部纤溶亢进、外膜新生不成熟血管形成等机制在解释CSDH的病理生理发展过程方面逐渐被广大学者认识，药物对CSDH的干预重新进入人们的视野［3］。本文回顾性分析近年与之相关的国内外文献，综合研究了CSDH的发病机制及药物治疗进展。

1　局部炎性反应及激素在CSDH治疗中的应用

1837年Baillarger首先发现CSDH的血肿腔内存在“炎性反应”，随后1857年Virchow首次提出硬脑膜内层炎性渗出血学说［7］。之后陆续有研究发现在创伤等因素作用下，蛛网膜颗粒及桥静脉被撕裂，蛛网膜产生裂隙，导致蛛网膜下腔的脑脊液和（或）桥静脉的血液通过裂隙积聚在硬脑膜下腔，刺激硬膜边界细胞发生炎性反应，形成与肉芽组织相类似的CSDH血肿腔外膜［3］。外膜组织含大量嗜酸性粒细胞和成纤维细胞，其中前者广泛增多，颗粒大，部分与成纤维细胞接触，而后者活化明显，细胞体积大，细胞质多，内质网丰富，且呈增殖状态。成纤维细胞和嗜酸性粒细胞参与分泌多种炎性细胞因子促进硬脑膜及蛛网膜生发层细胞增生形成新生膜，随着分子生物学的发展，已发现CSDH血肿液中多种炎性细胞因子含量明显高于血液中，以白介素-6（IL-6）、IL-8最为明显［3，8］。IL-8可诱导邻近毛细血管向新生膜延伸，诱导炎症细胞浸润的作用，形成炎性、不成熟新生血管，在IL-6等多种炎症因子作用下新生血管通透性明显增高，导致形成新生血管不断渗血-炎性反应-血肿腔不断扩大的恶性循环［3，8-10］。糖皮质激素可以进入细胞内与核内受体相互结合形成激素-核受体复合物，通过抑制炎症因子的表达，从而降低了炎性反应的程度，在临床上被广泛应用在各种炎症性疾病治疗过程中并取得了较好的效果［9］。1962年Ambrosetto首次报道应用类固醇类激素成功保守治疗4例CSDH。Sun等［5］报道应用地塞米松保守治疗26例CSDH，其中19例（76%）治愈。Sakakibara等［11］应用类固醇类激素治疗CSDH术后发现血肿内IL-6等主要炎症因子的浓度明显降低，随后有研究报道，CSDH中IL-6、IL-8的浓度与CSDH术后复发有明显的相关性。基于CSDH外膜血管生成过程中普遍存在未成熟血管形成、血管通透性增高和成纤维细胞增生等局部炎性反应现象，Emich等［12］通过回顾性分析认为，抗炎药物对CSDH的治疗是有意义的。然而，目前临床上对应用类固醇类激素治疗CSDH存在一定的争议，法国有38%神经外科医生在CSDH术后应用类固醇类激素治疗，加拿大仅有13%神经外科医生在CSDH治疗过程中使用类固醇类激素，英国和爱尔兰有55%神经外科医生选择应用类固醇类激素治疗［11-12］。2014年Emich等［12］开展前瞻性研究收集820例CSDH患者临床资料，比较CSDH术后应用地塞米松治疗是否可降低其复发率。此外，Suzuki等［8］发现炎性细胞因子在硬膜下积液向CSDH的转化过程中发挥重要作用，提出糖皮质激素有助于防止硬膜下积液向CSDH的演变。

2　血肿外膜新生不成熟血管的形成及相关药物在CSDH治疗中的作用

20世纪60年代前后，随着电子显微镜的应用，广大学者开始逐渐发现血肿外膜新生不成熟血管的形成、血管通透性增高等因素在CSDH病理机制中起着不可忽视的作用［6，13］。目前随着分子生物学技术的进步，对外膜新生不成熟血管形成的病理机制的研究及其相关的细胞因子作用机制的认识均有很大突破［6，9］。CSDH血肿外膜超微结构可观察到大量新生不成熟血管形成的现象：大量的毛细血管内皮细胞间出现接触崩解，细胞间无紧密连接，且间隙连接缝隙宽，基底膜瓦解，缺乏外膜细胞和平滑肌细胞，内皮细胞的细胞质伪足样突起等。然而相反血肿内膜却鲜有可观察到的新生血管出现［14-15］。Suzuki等［8］首次报道血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）在CSDH血肿腔内含量显著高于外周血，并且在血管形成过程中起着重要的调控作用，现已被众多研究所证实。VEGF是一种目前发现的、作用最强的促血管生长因子，也是最早被发现可增强血管通透性的细胞因子，对血管内皮细胞有强烈的促分裂和趋化作用［14-16］。近年来研究发现，在血管生成过程起着重要的调节作用的还有血管生成素（angiopoietins，ANG）及其受体 Tie2［9］。Hohenstein等［15］发现，编码ANG及其受体Tie2的基因广泛存在于CSDH外膜标本中，其中ANG-1/ANG-2mRNA表达的比值为0.48，远低于正常脑组织水平。ANG-2通过活化Tie2、促进血管形成和血管消退［4］。ANG-1则竞争性抑制ANG-2，促进血管发生，维持血管的完整性和调节血管功能。ANG-2和VEGF二者相结合可协调促进血肿外膜上新生不成熟血管发生［4，9］。前者在VEGF等促血管生成因子协助下抑制ANG-1的活性能力明显增强，从而消除血管基底膜和周围细胞对血管形成，促进血管结构松解，ANG-2则可增加内皮细胞对后者的敏感性，形成新的毛细血管。血肿内VEGF和ANG/Tie2等相关细胞因子的强表达，产生局部炎性反应，形成新生不成熟血管，使血管通透性增高，血肿腔内反复渗血，最终导致血肿不断扩大的恶性循环［4，9，13，16］。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低ANG-2水平等，在临床应用于控制血压的过程，发现其还有抑制病理性血管生成及促进新生血管成熟的双向调节作用［17］。有学者观察应用口服ACEI类药物治疗CSDH的疗效过程中，发现其能够显著下调CSDH血肿液中VEGF的浓度和降低CSDH术后复发率［18］。此外，阿托伐他汀类药物在高脂血症及心血管疾病的治疗过程中广泛应用，发现其还有促进新生血管成熟、抗炎症和修复损伤内皮等作用。天津医科大学用成年雄鼠成功建立SDH模型并通过实验研究证实了阿托伐他汀促进新生血管成熟和抗炎性反应的作用，能够使成年雄鼠SDH血量明显减少、吸收；2014年临床观察证实口服阿托伐他汀治疗CSDH是有效的，23例中有效率达 95.7%［6］。对此，拮抗或下调VEGF的活性已成为目前治疗肿瘤及缺血性疾病研究的热门课题［19］，随着VEGF等细胞因子在CSDH发病机制中作用的深入研究，作者认为干预VEGF作用机制也将可能成为研究治疗CSDH和预防其术后复发的未来发展方向。

3　局部纤溶亢进和抗纤溶药物在CSDH治疗中应用

1976年Ito等［18］实验测定18例CSDH血肿内纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）平均浓度为2 604μg/mL，远高于外周血水平，血肿内每天平均约有10.2%血肿量的新鲜活动性出血，遂首次提出局部纤溶亢进，血肿腔反复出血、渗血等可能因素导致血肿不断扩大。之后研究发现，CSDH血肿腔内组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，t-PA）含量显著高于外周血，其可能来源于外膜血管内皮细胞被内源性和外源性凝血系统的过度活化刺激而大量分泌产生［20-21］。有学者证实，CSDH外膜新生血管的内皮细胞可分泌大量的t-PA及VEGF等，并发现血肿腔内的t-PA含量与术后复发率呈正相关［18］。CSDH血肿腔内缓激肽（bradykinin，BK）含量明显升高，BK系统在发病过程中也起着重要作用。BK作用主要增强血管通透性，还是t-PA的有效刺激剂［4］。t-PA、BK及FDP水平升高提示局部纤溶亢进在CSDH的发病过程中起着极其重要的作用。血肿腔内血凝块的吸收需要适当程度的纤溶反应，但过度的纤溶活性则会导致外膜血管反复再出血。部分学者提出血肿腔内存在纤溶亢进-出血-凝血-纤溶亢进恶性循环过程，出现缓慢而持续的出血，导致血肿腔不断扩大［18，20］。2013年Kageyama等［4］报道氨甲环酸治疗了18 例CSDH，全部有效（100%），抗纤溶药物氨甲环酸通过阻止纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，抑制纤溶亢进，从而终止出血。König等［21］报道对于凝血功能异常的CSDH，术前予纠正凝血功能能显著减低术后再次手术风险及术后复发率。此外，临床报道CSDH的重要危险因素之一是抗凝剂和抗血小板药物的使用［22］。

总之，CSDH形成是多因素之间相互影响、相互联系；明确CSDH的病理机制有助于制订更加有效而安全的治疗策略。随着现代医学发展，对CSDH发病机制的研究已从宏观转向微观，对血肿外膜超微结构与各种通道开放研究等，将有助于药物治疗CSDH和预防其术后复发研究的发展。

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