胱抑素C在神经系统疾病中的作用研究进展

汪　冰综述，姜　丹审校（安徽省第二人民医院神经内科，合肥230022）

胱抑素C在神经系统疾病中的作用研究进展

汪冰综述，姜丹△审校（安徽省第二人民医院神经内科，合肥230022）

半胱氨酸蛋白酶抑制剂；自主神经系统疾病；帕金森病；综述

胱抑素C（Cys C）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的重要成员之一，1961年由Clausen在脑脊液（CSF）中首次发现。CysC主要生理作用是参与细胞内外蛋白水解的调控，从而使细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。既往有研究认为，CysC是评估早期肾损害的敏感指标之一，其作为肾功能不全标志物的诊断价值已被广泛地研究应用。新近研究显示，Cys C与神经系统疾病的发生、发展有密切关系。本文就Cys C与神经系统疾病关系的研究现状及进展综述如下。

1　CysC简介

Cys C即半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，由非糖基化多肽链组成，含有122个氨基酸残基，相对分质量为13 343～13 359，并且包含4个特征二硫键配对的半胱氨酸残基。人Cys C由CST3基因编码，其基因序列位于20号染色体上［1］。CysC包含3个外显子，由内含子2 252 和1 254个碱基对的序列间隔，总共约4 500个碱基对，Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂这一蛋白质超大家族的成员之一［2］。CysC在所有有核细胞中分泌，无组织特异性，所以能稳定产生［3］。CysC存在于所有人体体液中［4］，以脑脊髓液、精液中含量最高［5］。CysC的主要分解代谢部位是肾。超过99%的蛋白质从循环中被清除，通过肾小球滤过及肾小管重吸收。CysC作为肾功能不全的重要标志物，其诊断价值已被广泛地用于成人、儿童和中老年人的多项临床研究。在几乎所有的临床研究中，Cys C表现出了比肌酐更高的诊断准确率［3］。Cys C不能穿过胎盘，炎症不影响血清Cys C的变化，因此其不能被认为是一种急性期蛋白。由于CysC具有低相对分子质量和在生理pH下的正电荷，容易穿过肾小球过滤；过滤后，在近端小管细胞重吸收和分解代谢。因此，Cys C已被提议作为一种新的敏感的内源性肾小球滤过率（GFR）血清标志物［5-6］，近年来在临床上受到重视［7］。

2　CysC的检测方法

由于CysC在血液中含量较低，所以CysC测定操作比较繁杂，要求比较严格。既往主要通过单向免疫扩散的方式和酶免疫测定方式进行Cys C测定，可是这样2种方法的成本较高，用时较长，准确度和敏感度也不明显，使用中存在不方便的现象，很难投入到急性救治的过程中，所以现在已基本不用。随着我国临床研究不断发展，放射元素测定、荧光显像技术及各种酶免疫测定等方法相继出现，测定操作上更加简单实用，准确度、灵敏性均有很大提高。然而以上这些较早的检测方法均是非均相测定，需较多人为操控，自动化程度不高，直接导致上述这些检测Cys C的方法难以常规应用于临床。随着20世纪末分子免疫技术的发展突飞猛进，胶乳颗粒凝集测定Cys C法出现，这在测定CysC的方法上是一大显著进步。这种方法可操控性较好，操作简便，机器自动化水平高，变异系数和误差小，测定用时较短，且颗粒增强透射免疫比浊法（PETIA）的出现，将抽血入机器检测耗时缩短至4～7min，这一优势使CysC检测应用到临床成为可能。几乎同时出现的颗粒增强散射免疫比浊法（PENIA），与PETIA法相比重要性相当，也可以快速、自动检测Cys C，目前这2种方法成为临床上CysC的常规检测方法［8-9］。

3　CysC在神经系统中的作用

3.1CysC在脑血管病中的应用近年研究结果显示，Cys C在脑血管病的诊断、治疗和监测中具有重要的作用［10］。Xiao等［11］将222例脑梗死患者和69例脑出血患者，以及122例健康对照者纳入研究。根据梗死面积及出血量将患者进一步分为亚组。脑卒中患者血清CysC水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。logistic多元回归分析表明，CysC水平与缺血性脑卒中和出血性脑卒中显著相关（P＜0.01）；Cys C的水平与年龄、尿素水平和肌酸酐水平有相关性（P＜0.05）。Cys C水平与收缩压、舒张压、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平无相关性（P＞0.05）。梗死面积较大或出血体积较大的患者有较高水平的Cys C。Zhao等［12］将83例脑梗死患者作为脑梗死组；将71例随机选取的在神经内科住院患者作为对照组，用PETIA法分别测定CysC的水平，结果显示，脑梗死组较对照组血清CysC水平显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01），提示Cys C与脑梗死密切相关，可能作为对脑梗死的保护因子。Seliger等［13］报道了Cys C水平与中老年人的亚临床脑梗死相关。刘波等［14］认为，CysC与脑血管疾病的病理过程及临床预后有一定的相关性。Hojs Fabjan等［15］认为，Cys C与缺血性卒中患者长期死亡率有明显的相关性。鲁思文等［16］的研究结果显示，血清CysC升高和HDL-C、血清载脂蛋白A1（Apo A1）降低对急性脑梗死早期诊断及防治有重要意义。陈荣波等［17］选取84例经头颅磁共振（MR）诊断为无症状脑梗死（SCI）患者为试验组及57例头颅MR正常患者为对照组，观察临床危险因素及相关实验室检验指标，进行统计学分析。结果SCI患者血CysC、同型半胱氨酸（Hcy），血脂指标中低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白a（Lp a）水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。从而得出CysC、Hcy，血脂指标中LDL、Lp a水平的升高均是SCI发病的危险因素。巴庆华等［18］测定101例短暂性脑缺血（TIA）患者和64例健康的体检者血浆中 Hcy（荧光偏振免疫分析法）和血清Cys C（乳胶颗粒增强免疫比浊法）水平，结果显示，TIA组患者Hcy、CysC水平均高于对照组，差异有统计学意义（t=3.459、3.167，P＜0.01）；TIA患者CysC水平与Hcy呈正相关（r=0.260，P=0.002）；logistic回归模型显示，CysC、Hcy为TIA发病的危险因素，从而认为TIA患者血浆CysC与血清Hcy水平升高可能均为TIA发病的危险因素。Levy等［19］研究结果显示，CysC参与了脑血管淀粉样变的过程。

3.2Cys C在阿尔兹海默病（AD）中的应用Kaur等［20］认为，Cys C在AD中有重要的神经保护作用，CST3基因多态性增加了AD的风险。AD的病理特征在于β淀粉样蛋白（Aβ）在神经纤维寡聚体和在脑血管壁形成神经原纤维，主要由高度磷酸化tau蛋白的神经元纤维缠结，神经变性和沉积。Cys C与Aβ的相关性也存在于AD患者和非AD对照者CSF中。此外，在体外试验结果表明，Cys C可保护神经元细胞，防止神经退行性病变，在AD中有起神经保护作用［20］。Hua等［21］研究结果显示，CST3基因G73A多态性与高加索人群AD有关，但与亚洲人无关。

3.3Cys C在中枢神经系统感染中的应用武艳等［22］研究结果显示，化脓性脑膜炎和病毒性脑炎患儿的CSF 中Cys C水平一定程度上反映了脑细胞的功能，其动态变化可以评价治疗效果。CSFCys C在化脓性脑膜炎和病毒性脑炎的鉴别诊断上有一定的意义，但不能作为血-脑脊液屏障破坏的指标。陈华英等［23］对46例早期化脓性脑膜炎患者、38例病毒性脑炎患者及30例健康对照组人员的CSF进行检测，结果显示，化脓性脑膜炎组CSFCys C水平［（4.17±0.22）mg/L，阳性44例］显著高于病毒性脑炎组［（2.57±0.16）mg/L，阳性35例］和健康对照组［（2.04±0.11）mg/L］，差异均有统计学意义（P＜0.01），化脓性脑膜炎组乳酸脱氢酶（LDH）水平［（51.2± 11.2）U/L，阳性45例］显著高于病毒性脑炎组［（35.3±7.1）U/L，阳性2例］和健康对照组［（33.4±6.7）U/L］，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示CSFCys C和LDH可作为早期鉴别化脓性脑膜炎与病毒性脑膜炎的标志物，联合检测该2项指标对临床诊断和鉴别诊断治疗和病情监测具有十分重要的意义。

3.4CysC在帕金森病（PD）患者中的应用徐金敏等［24］研究结果显示，PD患者血清Cys C水平升高，而合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）的PD患者CysC水平更高，其水平与夜间低氧程度和PD的严重程度有关。刘娟子等［25］研究结果表明，血清Cys C对PD的诊断有一定意义，CysC水平越高，确诊为PD的可能性越大。Cys C是为PD的早期诊断和预防治疗提供参考的血清学指标。

综上所述，Cys C参与了神经系统疾病的诸多病理、生理过程，可作为某些神经系统疾病诊断与检测的分子指标。对于神经系统多种疾病的早期诊断和临床观察具有重要的作用。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.019

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