白癜风与自身免疫性甲状腺疾病相关性研究进展

米吉提·吾普尔综述，热孜万古丽·乌买尔审校（新疆医科大学，新疆乌鲁木齐830011）

白癜风与自身免疫性甲状腺疾病相关性研究进展

米吉提·吾普尔综述，热孜万古丽·乌买尔审校（新疆医科大学，新疆乌鲁木齐830011）

白癜风；甲状腺疾病；自身抗体；自身免疫性疾病；综述

白癜风是一种后天性黑色素特发性损害而色素减少性皮肤病，表现为局限型或泛发型色素脱失。白癜风世界平均患病率为0.5%～1.0%［1］，但确切发病率很难估计。白癜风在小儿和青年人中的发病率较高［2］，发病平均年龄0～20岁［3］。目前白癜风确切病因及发病机制尚未完全阐明。有文献报道，白癜风的发病与自身免疫、黑色素自身破坏、神经化学因子、遗传因素、微量元素、环境因素等有关［4-5］，其中自身免疫学说最为认可。白癜风常伴发其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血、炎症性肠炎、多腺体综合征、Ⅰ型糖尿病、斑秃等，发病率为15%～25%［6］，其中自身免疫性甲状腺疾病多见。自身免疫性甲状腺疾病包括桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT），弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）、原发性黏液性水肿、淋巴细胞性甲状腺炎等，其中HT和Graves病最常见。本文从易感基因、甲状腺功能、CD4+CD25+调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）、氧化应激等方面探讨白癜风和自身免疫性甲状腺疾病的相关性。

1　易感基因

白癜风是一种自身免疫性疾病，常并发其他自身免疫性疾病，最常见的是自身免疫性甲状腺疾病。Spritz等［7］研究发现，自身免疫性甲状腺疾病和白癜风存在基因上的关联［7］，指出人类白细胞抗原基因（HLA）、细胞毒性T淋巴细胞抗原基因（CTLA-4）、造血特异性蛋白酪氨酸磷酸酶基因（the protein tyrosine phosphatase nonreceptor type，PTPN22）等是自身免疫性甲状腺疾病和白癜风共同的易感基因。中国人群全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）表明，白癜风的易感基因定位于人类染色体6q27上，包括RNASET2、FGFR1OP和CCR6 这3个基因及主要组织相容性复合体（MHC）区域，还包括以往报道过的 HLA-A*3001、HLA-C*0602、HLADRB1*0701等位基因和以往未报道过的rs9468925未知的HLA易感等位基因。王斐等［8］研究发现，HLADQA1*0301、DR9等位基因是HT和Graves病共同的易感基因。辛宁等［9］检测300例维吾尔族白癜风患者HLA-DQAI*0302、DQBI*0303等位基因，结果发现，HLA-DQAI*0302、DQBI*0303基因频率明显高于对照组。汪继云等［10］检测187例白癜风患者等位基因并与273例无血缘关系的健康人对照，结果白癜风患者HLA-DQAI* 0302、DQBI*0303、DQBI*0503等位基因频率显著升高。

CTLA-4是激活的T淋巴细胞表达的一种膜蛋白，对T淋巴细胞的活化和凋亡具有调节作用，CTLA-4基因发生突变或表达异常时，可诱发T淋巴细胞有关的自身免疫性疾病。Itirli等［11］研究了36例土耳其白癜风患者（其中9例伴发其他自身免疫性疾病），并与100例健康人比较发现，病例组CTLA-4等位基因的频率明显高于对照组，差异有统计学意义（P=0.024）。CTLA-4基因的微卫星多态性位于其106 bp处的等位基因上，并且CTLA-4基因多态性与Graves病、Addison病和其他自身免疫性疾病密切相关。Hou等［12］对CTLA-4等位基因多态性和自身免疫性甲状腺疾病的关系meta分析发现，CTLA-4基因（A49G和CT60）多态性与HT、Graves病的发生密切相关。

PTPN22基因位于人类1号染色体上（1p13.2），编码淋巴特异性蛋白酪氨酸磷酸酶（lymph specific protein tyrosine phosphatase，LYP）。有文献报道，PTPN22基因与白癜风及其他自身免疫性疾病的发生有关联，其中与自身免疫性甲状腺疾病的关系密切［13］。LaBerge等［14］研究126例高加索白癜风患者及其家属并与对照组比较发现，PTPN22 1858T等位基因在白癜风患者和伴发自身免疫性甲状腺疾病患者身上出现频率明显高于对照组。袁锋等［15］检测1 123例白癜风患者PTPN22基因的5个SNP位点时，白癜风患者和对照组PTPN22基因频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Alkhateeb等［16］检测55例约旦阿拉伯白癜风患者等位基因发现，病例组与对照组PTPN22 1858C/T比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示PTPN22 1858C/T等位基因可能不是约旦阿拉伯白癜风患者的易感基因。PTPN22 1858C/T可能由于种族差异而不同，但是不是白癜风或其他自身免疫性甲状腺疾病的发生相关易感基因需要进一步研究。

近10年来，在很多关于白癜风遗传因素研究的基础上，遗传因素已经成为白癜风最重要的病因。虽然相关研究报告很多，但白癜风遗传模式很复杂，这为白癜风易感基因的识别带来困难。到目前为止，发现的研究结果只是试探性的，白癜风及自身免疫性甲状腺疾病相关易感基因还未完全确定。随着白癜风遗传学研究的深入，白癜风和自身免疫性甲状腺疾病共同的易感基因可能被找到。目前的研究结果已证实，白癜风和自身免疫性甲状腺疾病在基因上具有共同的交叉点，这支持了遗传变异可能导致免疫失调和自身免疫易感的学说［7］。

2　甲状腺激素

甲状腺激素是甲状腺所分泌的激素，主要包括血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺激素（T4）、促甲状腺激素（TSH）等。T4的释放受下丘脑、垂体及甲状腺自身的调控，具有促进代谢和发育，提高神经系统的兴奋性等作用。甲状腺素和黑色素的合成均以酪氨酸为原料，在黑色素合成的过程中，酪氨酸在黑色素细胞内被氧化成多巴，通过一系列反应最后形成黑色素。在甲状腺腺泡细胞内，酪氨酸被碘化生成一碘酪氨酸残基和二碘酪氨酸残基，最终偶联成四碘甲腺原氨酸（即甲状腺素）和T3。由此推断，由于白癜风患者体内色素代谢障碍，酪氨酸氧化形成黑色素的途径被受阻，过多的酪氨酸经过其他途径合成甲状腺素进行代谢，所以可能白癜风患者T4水平出现异常。但是白癜风与T4之间到底有没有直接或间接的关系尚有争论，并且二者关联的免疫机制尚未阐明。

Afsar等［17］报道，小儿白癜风患者血清FT3和FT4正常，但血清TSH比对照组明显升高。古丽斯坦·艾买提等［18］检测新疆地区白癜风患者T4水平时，白癜风患者血清FT3和FT4明显降低，血清TSH明显升高，这在女性白癜风患者身上较突出。杨芸等［19］报道指出，纳入研究的363例儿童白癜风患者中有43例有不同程度的FT3、FT4、TSH等甲状腺功能指标异常，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。Zettinig等［20］报道了白癜风患者T4水平与健康对照比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　甲状腺自身抗体

甲状腺自身抗体是甲状腺损伤后出现的敏感标志物，其中甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）和甲状腺球蛋白抗体（TgAB）是导致甲状腺损伤和抑制功能的主要自身抗体，在自身免疫性甲状腺疾病的诊断和疗效评价中参考价值较高，均属于多克隆抗体。

近年来研究发现，白癜风患者血清中甲状腺自身抗体的阳性率明显高于健康人［21］。Kasumagic-Halilovic等［21］报道33例白癜风患者中TPOAB和TgAB的阳性率分别占24.24%和27.27%。Daneshpazhooh等［22］检测94例白癜风患者和96例对照组的甲状腺自身抗体，病例组有17例TPOAB阳性，对照组只有7例。李连喜等［23］报道甲状腺自身抗体在健康人血清中的阳性率也占一定的比例，但抗体的滴度较低，基本上无致病作用。杨西群等［24］研究发现，甲状腺自身抗体阳性的白癜风患者并发自身免疫性甲状腺疾病的风险明显高于甲状腺自身抗体阴性的白癜风患者。Iacovelli等［25］也证实，TPOAB和TgAB阳性儿童白癜风患者容易并发自身免疫性甲状腺疾病。

总之，患者血清中TPOAB的阳性标志着甲状腺慢性炎症的持续存在，炎症可能影响酪氨酸酶的活性，抑制酪氨酸的氧化而导致白癜风，但确切的发病机制需要更进一步的研究。

4　氧化应激

机体在正常代谢情况下，各种氧化还原反应中可产生活性氧物质和氮物质等代谢产物，这些物质统称为自由基。一般情况下这些代谢物质被细胞清除掉，对机体不会产生太大损害，但是当机体受到内源性或外源性有害刺激时，可以产生大量的活性自由基，超出机体的清除能力，细胞无法清除这些活性自由基。于是机体的氧化-抗氧化系统的平衡被破坏，氧化应激发生，引起DNA的氧化损伤和蛋白质的表达异常，使组织细胞处于易损伤状态，导致疾病。

近年来研究报道，氧化应激在黑色素细胞的变性中有重要作用［26］，白癜风患者表皮内过氧化氢（H2O2）和过氧亚硝基等大量聚积，过氧化氢酶（CAT）活性降低，局部和系统地抑制黑色素合成［27］。氧化应激干扰表皮细胞生物蝶呤代谢，引起高水平的四氢生物蝶呤（6BH4）和其异构体7BH4，导致白癜风表皮损伤［28］。刘志军等［29］报道，白癜风患者血浆中CAT的含量明显降低。高浓度的H2O2改变钙离子的内稳态，从而影响黑色素的前体酪氨酸吸收，引发白癜风［30］。Denat等［31］研究证实，活性氧的积累也诱导脂质过氧化反应，引起DNA损伤，增加产生抗黑素形成细胞因子并损失黑素原生成功能酶。Rostami等［32］认为，氧化应激在白癜风和其他自身免疫性疾病的发生中起着重要作用，包括自身免疫性甲状腺疾病。自身免疫性甲状腺疾病患者血浆高浓度的活性氧可能有助于改变酪氨酸酶或其他黑色素蛋白的新抗原，导致白癜风。T4和黑色素的底物同样是酪氨酸，所以氧化应激在甲状腺和白癜风的自身免疫过程中创建一个恶性循环，在白癜风和自身免疫性甲状腺疾病发生中发挥重要作用。

5　CD4+CD25+Treg

到目前为止，白癜风伴发自身免疫性甲状腺疾病的确切机制尚不明确，但研究表明CD4+CD25+Treg在二者发病中均有作用。Treg细胞是一种胸腺来源的功能特异的T细胞亚群，在维持机体免疫功能的稳定性和耐受性方面起重大作用［33］。Foxp3基因是Treg细胞的发育和功能维持的重要调节基因，也是个特异性标志。

李廷慧等［34］研究发现，进展期白癜风患者外周血CD4+CD25+Treg细胞数量均低于健康人，但治疗后白癜风患者外周血CD4+CD25+Treg细胞的数量比治疗前明显升高，而且CD4+CD25+Treg中Foxp3mRNA的表达也明显增加，说明白癜风的发生与Treg细胞密切相关。Treg细胞对自身免疫性甲状腺疾病的发生起抑制作用，患者外周血中Treg细胞数量的减少或功能降低均可以诱发自身免疫性甲状腺疾病［35］。Nakano等［36］证实，HT患者甲状腺内CD4+CD25+Treg细胞的数量比自身外周血和健康人明显减少。高书涛等［37］研究也证实，HT患者外周血中Treg的数量和功能明显降低，Graves病和HT患者外周血单核细胞中TGF-β1、Foxp3mRNA表达水平也明显降低。CD4+CD25+Treg细胞的发病机制可能是通过分泌IL-10、TGF-β1等抑制性免疫因子抑制免疫细胞的效应而实现，也可能是激活自身反应性T细胞的同时活化，增殖B细胞，使机体免疫功能紊乱而实现的，这需要更进一步的研究。

总的来说，白癜风和自身免疫性甲状腺疾病无论在易感基因、氧化应激、自身免疫等致病因素上有着共同的交叉点，近年来这方面的研究取得了很大进步，但是二者发病机制的关联尚不明确。

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