肝癌根治性治疗方案研究进展

游　科综述，徐　杰审校（.重庆医科大学附属第二医院，重庆40000；2.重庆医科大学附属永川医院，重庆40260）

肝癌根治性治疗方案研究进展

游科1综述，徐杰2△审校（1.重庆医科大学附属第二医院，重庆400010；2.重庆医科大学附属永川医院，重庆402160）

肝肿瘤；肝/外科学；肝移植，导管消融术；综述

肝癌是一种非常常见的恶性肿瘤，在世界范围内，肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是男性癌症死亡的第二大原因和女性癌症相关死亡的第六大原因［1］。HCC患者中有70%～85%的原发性HCC没能在其早期阶段被检测出来，致使肝癌患者仅有短短几个月的生存期［2］。其中约90%的肝癌患者伴不同程度肝硬化。HCC的发生是由一些高危因素慢慢发展而来［3］。首先肝脏暴露于高危因素如乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎（丙肝）病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酗酒及血色素沉着症等而形成慢性的肝病，其次随着病程的长期进展进一步发展为肝硬化，最后肝癌的发生是不可避免的［3-5］。

鉴于肝癌患者的个体差异性（不同的并发症）、肿瘤的特异性（直径大小、数目、病灶部位、是否侵及血管）、肝功能的特异性（残肝的功能储备），所以能否安全有效地治疗肝癌成为医学上一个很大的挑战。目前已有制定好的统一肝癌风险评估标准如CLIP评分［6］或BCLC分级［7］试图评估肝癌患者的综合风险来更好地选择合适的治疗方案。

目前肝癌的治疗方式很多，比如肝移植（liver Transplantation，LT）、肝切除术、消融术、肝动脉栓塞术、化疗方案（索拉菲尼）、放疗、中药治疗等。各个肝癌治疗中心对于肝癌的治疗有所不同，但目前公认的肝癌根治性的治疗方式有LT、肝癌切除术、消融术。本文就肝癌的3种根治性治疗方案进行综述。

1　LT

LT被认为是肝癌患者或可能发展为肝癌患者的慢性肝脏疾病最有效的治疗方案。LT根据供体的来源不同分为尸体LT和活体LT。活体LT对于尸体LT来说，（1）首先，活体LT能够很好解决供肝不足的缺陷。（2）其次，活体LT能够减少肝脏缺血时间而减少缺血再灌注损伤发生。（3）再者，活体LT术是择期手术，能够有充足的术前准备时间，更好地改善受者的身体状态，这样有利于术后供体和受体的病情恢复。（4）然后，由于活体LT的供体最主要是来自于有一定血缘关系的亲戚，故移植后有很好的组织相容性，发生排斥反应的概率较小，甚至会出现不用口服排斥药物的免疫耐受。（5）最后，有些移植中心处于对捐肝者的尊敬而减免了捐肝者的手术费用同时也不存在供体获取材料费用，故总体医疗费用相对少一些。任何事情均有两面性，活体LT也有一定的不足之处。供体的风险是其中的一个，尤其是肝右叶的捐献，术后可能会出现肝功能衰竭等严重并发症，严重者会出现死亡。据报道，捐肝的死亡率约为0.2%，但是也可能因为许多国家在进行LT的时候未进行注册表的登记，故死亡率可能更高或更低［8］。随着各个移植中心的经验积累，捐肝者并发症发生率较低［9］。再者活体LT的手术难度较高，因为部分肝脏移植时血管和胆管均较细，吻合的难度增大，同时术后受者发生并发症的可能性也较大。但随着手术技术的提高，尤其是显微外科技术的广泛应用，较细的血管和胆管的吻合难度下降，同时并发症也相对较少。所以在活体和尸体LT之间选择时，要从经济、病情、供体的紧缺等多方面综合考虑。相比于日本和美国，我国的活体LT尚处于起初发展阶段。虽然国内很多移植中心先后开展了活体LT，但是由于种种的局限性使得我国目前LT仍然以尸体LT为主。

LT选择标准是根据肿瘤的直径大小和数目多少来制定的。合理地应用这些标准能够使得肝癌的患者移植术后有很好的效果。目前全世界最广泛被应用的标准是米兰标准［10］，即肝癌患者肿瘤病灶数目不超过3个且肿瘤直径不大于3 cm，或单个肿瘤直径不超过5 cm。按照这个标准选择LT的肝癌患者移植术后的5年生存率为75%，与那些未发展为肝癌的慢性肝病患者移植术后的生存率是一样的［10］。其他的肝脏移植中心也制定了科学的LT选择标准，如美国旧金山加利福尼亚大学标准（UniversityofCaliforniaatSan Francisco，UCSF）：单个肿瘤病灶直径不超过6.5 cm或2～3个肿瘤其中每个肿瘤的直径不超过4.5 cm并且总的直径之和不超过8 cm。与米兰标准相比较，这个标准扩大了LT的选择范围。但是就2种不同的选择标准比较，LT术后生存率的研究数据显示二者间无太大的差异［11-13］。然而由于超过米兰标准而在UCSF之内的患者数目较少［13］，无很强的说服力，所以许多其他的移植中心仍然按照米兰标准而未接受扩大的UCSF。随着现代肝脏靶向性治疗方案的快速发展，使得原本不符合LT标准的肝癌患者能够很好地降到符合米兰标准或UCSF，使得这些肝癌患者也能符合LT的选择标准［14］。尽管现在肝脏靶向性治疗方案有很大的进展，但是肿瘤患者的疾病在治疗过程中也在不断进展，再者LT术后的肿瘤复发率仍然很高。因此，在LT之前肝脏靶向性治疗期间，移植中心可以实际性地选择比较合理的标准，同时适当地扩大可移植患者的选择标准，这样能够使得更多的肝癌患者接受LT，可能得到更好的效果。

2　肝癌切除术

肝癌切除术仍然被很多肝癌治疗中心当做可切除性肝癌的“金标准”。然而，由于大部分的肝癌患者在术前均有一定程度的肝功能异常，所以术后有很大可能发生潜在的并发症。鉴于这个原因，术后的肝功能对于手术效果评估来说是至关重要的。肝癌切除术对于肝功能正常、早期肝硬化肝癌患者来说，可以达到完全切除肿瘤的同时留有足够的肝体积并且保证良好的肝功能。对于多发肿瘤不适合LT的肝癌患者来说，只要门脉高压的程度不严重，肝癌切除术仍然是一个不错的选择。但是术前要和其他的局部治疗方案相比较，术前评估死亡率低于5%和生存率至少50%～60%时可以进行肝癌切除术。肝癌切除术同样适用于术后复发的肝癌患者，只要肝功能良好，仍然可以达到完全切除根治的目的［15］。

现在肝脏靶向性治疗方案的快速进展，使得保守的肝脏靶向性治疗与肝癌切除术2种治疗方案总的生存率之间的差异在慢慢缩小［16］，很大一部分原因是因为术后的高复发率（包括原位复发或新生肿瘤）。对于肝癌患者来说，肝癌切除术后的2年复发率为50%，5年复发率为75%［17］。尽管如此，目前肝癌切除术仍然被广泛应用，原因有如下几点：（1）尸体器官可利用率很低；（2）在美国以外的其他国家或地区主要是活体LT的方式，这要耗费很大的人力、物力和财力资源；（3）当前在全世界大部分地区，乙肝仍然是肝癌最主要的危险因素，对于大部分乙肝相关性肝癌患者来说，肝功能储备均较好，可接受肝癌切除术。因此，为了把LT的风险降低到最低，同时让更多的肝癌患者在接受LT术前能够得到更好的治疗，肝癌切除术可被作为一种肝癌患者首选的治疗方案，LT作为肝癌切除术后肿瘤复发或肝功能衰竭的备用补救方案。非酒精性脂肪肝和乙型肝炎或丙型肝炎发展为HCC的自然史相比，有很大比例的非酒精性脂肪肝未经过肝硬化而直接发展为肝癌。同时由非酒精性脂肪肝发展而来的肝癌，肝癌切除术术后肿瘤的复发率较乙型肝炎或丙型肝炎相关性肝癌低［18］。对于由非酒精性脂肪肝直接发展为肝癌的患者来说，肝癌切除术被认为是一种非常有效的治疗方案。在对于非酒精性脂肪肝发展为肝癌的患者来说，肝癌切除术和LT的疗效好坏是由术前的肝功能决定的。

3　消融术

消融术被认为是早期HCC最有效且可治愈性的治疗方式。对于肿瘤病灶不大于2～3 cm的肝癌患者，消融术能够成功根治的概率是最高的，对于肿瘤直径大于3 cm的肝癌能够明显地缩小病灶体积［19］。对于较大的肿瘤或多发性肿瘤，在治疗方案选择上消融术需要联合肝动脉栓塞术才能达到良好的疗效。对于单发的肿瘤直径达到7 cm的肝癌患者，消融联合肝动脉栓塞术的治疗方案和肝癌切除术的5年生存率比较是大约一致的［20］。消融术是定位肿瘤准确之后，在超声或CT引导下进针进行热消融或注射化学性药物消融对病灶进行治疗。这就需要具有良好外科技术的医生在专业放射科医生的辅助下才能很好地完成。这种治疗方案创伤小同时住院时间短［21］。经皮消融术一般适用于肿瘤位置比较表浅的肿瘤，这是因为进针的深度受到射频针长度和热能所能传导的范围限制。对于肝癌病灶距离表皮较远或位置较深不适于经皮消融术时，临床上也用开腹消融术的治疗方案。在肝癌切除术时也可以联合消融术，因为消融可以定位肿瘤的位置同时能够减少肝切除时的出血量，并且能够杀灭病灶周围组织的肿瘤细胞，更好地达到完全切除。消融术被分为热消融术（射频消融术、微波消融术、激光消融术、高聚焦超声消融术、冰冻消融术）和化学消融术（乙醇消融术、乙酸消融术）2种，均被广泛地应用于肝癌治疗。由于肝癌在多数情况下均是一个质地较软的肿瘤病灶被周围纤维化的肝脏组织所包绕。鉴于肝癌的这个特点，使得消融术非常适用于肝癌的治疗。消融的热能被周围纤维化的肝组织所局限而能够靶向作用于肿瘤组织，这种现象被称作是锅炉效应。这种质软的肿瘤被周围纤维化的肝脏所包绕的特点同样对于化学性消融术也是很有利的，因为乙醇或乙酸被肿瘤周围纤维化的肝脏组织所局限而能够靶向作用于肿瘤发挥很好的疗效［22-23］。对于不同肝癌的病灶特点则适用于不同的消融术，具体的消融术选择主要取决于肿瘤位置和肿瘤直径的大小，比如射频消融术是一个“热沉积效应”，如果肿瘤病灶靠近大的血管，热量就会被快速大量流动的血液所带走而达不到热消融的目的。鉴于这种肿瘤病灶靠近大血管的肝癌患者来说，微波消融术是最好的选择，因为其可避免受到这一效应的影响。消融术对于小肝癌有很好的疗效，因此随着肿瘤直径的增大和数量的增多使得消融术的长期效应将会明显地下降［24］。和其他以导管为基础的治疗技术一样，实体肿瘤疗效评判标准不能对肝癌的消融效果在影像学上成像的特点进行评估。消融术后，最理想的反应就是肿瘤的坏死，在影像学上反映出非增强区的体积比原始肿瘤的大小多出至少2 cm（其中包括1 cm的边缘组织）。消融术可以作为LT准备阶段的治疗方案，相比于肝癌外科手术切除术，消融术创伤比较小同时不会引起像肝癌切除术等开腹手术常见的腹腔粘连并发症。这样既能降低移植患者的创伤尤其是对于肝功能损害，同时降低了因腹腔粘连而导致的LT术的手术难度。但是消融术在治疗准备移植的肝癌时也有一定的缺陷，因为消融术后坏死的肝脏范围直径比原来肿瘤的直径还要大，而LT的选择标准要以肿瘤病灶直径的大小来选择，所以消融术会使得LT的评估过程复杂化。为避免这个缺陷，很多移植中心对于准备进行LT的患者，在消融术前应进行完整的肿瘤特点数据记录。

4　小结与展望

肝癌的3种可根治性治疗方案均有一定的适应条件，同时均有一定的优势和局限性。LT被认为是肝癌最有效的治疗方式之一，然而在我国这种活体LT技术仍在发展中和尸体LT的供肝不足，使得肝癌切除术和消融术在许多治疗中心被应用为一线的根治性肝癌治疗方案。有大量研究对于肝癌切除术和消融术治疗肝癌的效果进行比较，结果不尽相同。有文献报道，肝癌切除术对于小肝癌的治疗相对于消融术更有优势［25-26］，而另外一些文献报道消融术相比肝癌切除术治疗小肝癌的效果无明显的差异性［27-29］。因为现在没有一个真正的大样本、多中心的、随机对照试验来研究二者的优劣，所以不同的肝癌治疗中心对于肝癌的治疗是根据临床医生的临床经验、自身的设备和技术选择合理的治疗方案。

肝癌是一种综合性的疾病，在肝癌患者的治疗上，不同的治疗中心、不同的科室、不同的医生可能在方案选择上均不尽相同，所以很多肝癌治疗中心都倾向于多学科的协作来拟定合理的肝癌治疗方案。未来肝癌的治疗需要多中心、多学科来统一制订严格的肝癌分级标准和治疗方案，让肝癌患者能够得到更好的预期治疗效果。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.018

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2015-08-29）