缬沙坦滴定法与缬沙坦联合氨氯地平治疗糖尿病肾病的临床效果对比▲

李 蓉 朱 淳

(上海新华医院崇明分院肾内科，上海市 202150，E-mail：13817184940@163.com)

论著·临床研究

缬沙坦滴定法与缬沙坦联合氨氯地平治疗糖尿病肾病的临床效果对比▲

李 蓉 朱 淳

(上海新华医院崇明分院肾内科，上海市 202150，E-mail：13817184940@163.com)

目的 比较缬沙坦滴定法与缬沙坦联合氨氯地平治疗糖尿病肾病(DN)的临床效果。方法 将80例DN患者随机分为试验组及对照组各40例。两组均给予常规糖尿病治疗。试验组同时使用缬沙坦口服，从小剂量(80 mg/d)开始，每4周增加剂量1次，80 mg/次，最高剂量不超过320 mg/d；对照组同时口服缬沙坦(80～160 mg/d)和氨氯地平片(5～10 mg/d)，疗程均为12个月。比较两组治疗前及治疗后第6、10、14、26、38、50周的24 h尿蛋白变化，治疗前及治疗后第1、2、6、10、14、26、38、50周血肌酐、内生肌酐清除率(Ccr)及血压、心血管不良事件的发生情况。结果 试验组的24 h尿蛋白随观察时间延长呈降低趋势，而对照组的24 h尿蛋白随观察时间延长总体呈升高趋势(P<0.05)；两组Ccr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组Ccr水平亦无随时间变化的趋势(P>0.05)；治疗后试验组血肌酐水平均低于对照组(P<0.05)，试验组的血肌酐随观察时间延长呈降低趋势，而对照组的血肌酐随观察时间延长总体呈升高趋势(P<0.05)。试验组总体不良事件发生率低于对照组(P<0.05)。结论 缬沙坦滴定法降低DN患者尿蛋白、延缓肾功能损坏、减少心脑血管不良事件等的效果优于缬沙坦与联合氨氯地平方案。

糖尿病肾病；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；缬沙坦；滴定法；钙离子拮抗剂；氨氯地平

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常见且危害性最大的慢性并发症之一。随着人民生活水平的不断提高，糖尿病的发病率逐年升高，DN的发病率也在逐年增加。DN患者一旦进入透析期，将给国家及患者家庭带来巨大的经济负担。如何延缓DN的进展、降低终末期肾脏病的发病率，已经成为目前国内外研究的热点[1]。DN合并高血压患者单独使用一种降压药不能有效控制血压，目前国内常使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和钙离子通道拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)联合用药[2]以使得患者血压达标。但国外部分学者推荐使用ARB滴定的方法[3]：先使用常规推荐剂量的ARB，然后视其血压情况，ARB逐渐加量(最高剂量不超过我国药典规定最高剂量320 mg/d)，直至血压降到达标水平。但对于DN患者，是ARB和CCB联合用药疗效好还是ARB滴定的方法疗效好，目前尚无明确结论。因此，本研究采用ARB滴定法及ARB和CCB联合用药的方法对DN患者进行治疗，探讨前者对在减少蛋白尿生成、延缓肾功能损伤、减少心脑血管发生事件方面是否优于后者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年8月至2014年9月我院收治的DN患者80例。入选标准：(1)糖尿病诊断符合2013年美国糖尿病学会制定的糖尿病临床实用指南中的诊断标准[4]：空腹血糖≥7.0 mmol/L；或有多饮、多尿、不能解释的体重下降的典型糖尿病症状，且任意血糖≥11.1 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验中2h血糖≥11.1 mmol/L。(2)临床上高度拟诊的DN患者，用肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式估算内生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)，Ccr=186×血肌酐-1.154×年龄-0.203(0.742，女性)，选择Ccr≥20 ml/(min·1.73 m2)的患者进入临床试验。(3)患者血压高于2012年美国肾脏病与透析病人生存质量指导(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI)指南[5]中提出的血压控制靶目标：尿蛋白<1 g/d的患者血压控制在130/80 mmHg以下，尿蛋白≥1 g/d的患者血压应控制在125/75 mmHg以下。(4)患者依从性好，知情同意。排除标准：(1)MDRD公式法估算Ccr<20 ml/(min·1.73 m2)的DN患者；(2)严重的心脑血管疾病、恶性肿瘤、肝脏疾病等重要脏器障碍者；(3)感染或其他原因引起的肾病者；(4)酮症酸中毒或高渗性昏迷者；(5)近期肾功能急性进展者；(6)既往ARB药物过敏史及不良反应史者；(7)彩超提示肾动脉狭窄者；(8)血钾超过5.5 mmol/L。共纳入患者共80例，采取简单随机化方法(掷硬币方法)分为试验组与对照组各40例。试验组中失访2例，出现不良事件和血压不达标而退出7例，共31例到达随访终点；对照组中失访3例，出现血压不达标而联用其他降压药物退出7例，共30例到达随访终点，两组失访率和退出率无统计学差异(P>0.05)。两组患者入组时年龄、性别、体重、血肌酐、Ccr、24 h尿蛋白、血压等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组DN患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 试验组治疗方法：使用缬沙坦(北京诺华制药有限公司)口服，以小剂量(80 mg/d)开始，逐渐加量，每4周增加剂量1次，80 mg/次，最高剂量不超过药典规定的320 mg/d，观察疗程为12个月。如缬沙坦使用剂量达到最高剂量320 mg/d，血压控制仍未达到2012年KDOQI要求的血压靶目标，则剔除该病例。

1.2.2 对照组治疗方法：同时使用缬沙坦和苯磺酸氨氯地平片(辉瑞制药有限公司)两种药物口服，缬沙坦使用剂量为80～160 mg/d，1次/d，苯磺酸氨氯地平片使用剂量为5～10 mg/d，1次/d，疗程均为12个月，如血压控制未达到2012年 KDOQI指南要求的血压控制靶目标，则剔除该病例。

1.3 观察指标 (1)观察两组患者尿常规、肾功能、24 h尿蛋白定量、血压，并采用MDRD公式估算Ccr。(2)心血管不良事件：随访期间腔隙性脑梗死、心力衰竭、心律失常、心肌梗死等的发生率。

1.4 统计学分析 使用SPSS 15.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，组间均数比较采用成组t检验，重复测量资料比较采用重复测量方差分析；计数资料以率表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组实验室检查指标及血压的比较 两组的24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(F组间=0.380，P组间=0.540)；试验组的24 h尿蛋白随观察时间延长呈降低趋势，对照组的24 h尿蛋白随观察时间延长总体呈升高趋势(F时间=15.655，P时间<0.001)；分组与时间有交互效应(F交互=29.842，P交互<0.001)。两组的血肌酐比较，差异有统计学意义(F组间=4.163，P组间=0.046)，治疗后试验组血肌酐水平均低于对照组；试验组的血肌酐随观察时间延长呈降低趋势，对照组的血肌酐随观察时间延长总体呈升高趋势(F时间=3.907，P时间=0.001)；分组与时间无交互效应(F交互=19.277，P交互<0.001)。两组的Ccr比较，差异无统计学意义(F组间=0.966，P组间=0.330)；两组的Ccr无随时间变化的趋势(F时间=1.869，P时间=0.086)，分组与时间有交互效应[6-7](F交互=19.252，P交互<0.001)。两组的收缩压比较，差异有统计学意义(F组间=6.485，P组间=0.014)，两组的收缩压均随观察时间延长呈降低趋势(F时间=77.640，P时间<0.001)，分组与时间有交互效应(F交互=16.797，P交互<0.001)。两组的舒张压比较，差异无统计学意义(F组间=3.297，P组间=0.075)，两组的舒张压均随观察时间延长呈降低趋势(F时间=41.483，P时间<0.001)，分组与时间无交互效应(F交互=1.559，P交互=0.162)。见表2。

表2 两组尿蛋白、血肌酐、Ccr及血压比较(x±s)

续表2

2.2 两组心血管不良反应发生情况比较 试验组总体心血管不良事件发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者心血管不良事件发生率比较(n，%)

3 讨 论

DN是导致终末期肾病的重要原因，其发病率随着糖尿病发病率的增加也在逐年上升。尿蛋白作为慢性肾脏病进展的独立危险因素，对DN的预后也是非常重要[7-8]。

众所周知，代谢因素和血流动力学因素是促进DN发生发展的重要机制，然而近年来许多研究证实，除了上述两种因素外，肾素-血管紧张素也积极参与了糖尿病肾病的发生与发展。大量研究证明，血管紧张素Ⅱ可引起肾脏血流动力学和非血流动力学改变，是肾脏损害的重要因子，而缬沙坦作为ARB类药物对血管紧张素有高度选择性，可竞争地拮抗血管紧张素Ⅱ介导的生理效应[9-10]，因此，临床上使用ARB类药物，一方面可增加水、钠排泄，减少血容量，使血压下降，改善肾小球的高代谢状态，同时通过扩张出球小动脉大于入球小动脉作用来降低肾小球内的高压力、高滤过、高灌注状态，改善肾脏血流动力学，减少肾小球对蛋白的通透性[11]。另一方面，它通过阻断肾素-血管紧张素系统[12]来减少炎症因子[13]产生及细胞外基质增生，从而减缓肾小球硬化和肾功能的进展。而CCB类药物主要是通过阻止钙离子内流来扩张血管降低血压，从一定程度上可以改善肾血流和高代谢状态，但它不能阻断肾素-血管紧张素系统，对延缓肾小球硬化作用有限[14]。本研究结果显示，试验组的24 h尿蛋白随观察时间延长呈降低趋势，而对照组的24 h尿蛋白随观察时间延长总体呈升高趋势(P<0.05)，提示对于DN患者，ARB滴定法可显著降低患者尿蛋白；而两组Ccr水平比较，无明显统计学差异，提示两种方法对于Ccr的影响并无明显区别。但治疗后试验组血肌酐水平均低于对照组(P<0.05)，试验组的血肌酐随观察时间延长呈降低趋势，而对照组的血肌酐随观察时间延长总体呈升高趋势(P<0.05)，试验组总体不良事件发生率低于对照组(P<0.05)，提示ARB滴定法在降低血肌酐及心脑血管事件发生率等方面均优于ARB与CCB联合用药疗法。

本研究的不足之处在于入组患者均为临床高度拟诊DN的患者，并未进行肾脏穿刺活检病理确诊，其中部分病例可能并非DN。另外，本研究发现，对照组患者血肌酐在第1周、第2周时有所下降，同时Ccr在第1周、第2周增加，此组患者除了使用CCB类药物，在第1周还使用了ARB(缬沙坦)80 mg/d，且第2周增加至160 mg/d，这一变化究竟是ARB剂量增加所致，还是ARB和CCB联用所致，无法判定，有待进一步研究来证实。

总之，ARB滴定法在减少DN患者尿蛋白、延缓肾功能损伤、降低心脑血管事件发生率等方面的效果优于ARB与CCB联合用药，在临床上不失为一种治疗DN的有效方法，值得大力推广，让更多的糖尿病肾病患者受益。

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Comparison of clinical efficacy between valsartan angiotensin Ⅱ receptor antagonist titration therapy and valsartan combined with amlodipine for treatment of diabetic nephropathy

LIRong,ZHUChun

(DepartmentofNephrology,ChongmingBranch,ShanghaiXinhuaHospital,Shanghai202150,China)

Objective To compare the clinical efficacy between valsartan titration therapy and valsartan combined with amlodipine for treating diabetic nephropathy(DN).Methods Eighty patients with DN were randomly divided into experimental group and control group,with 40 patients in each group.Both groups were treated with a conventional therapy for diabetes.At the same time,the experimental group was added with an orally administered valsartan with an initial low dose of 80 mg/d,and received an increased dose(80 mg per time) every four weeks,but was treated with the maximum dosage of no more than 320 mg/d.The control group was orally administered valsartan(80 to 160 mg/d) and amlodipine(5 to 10 mg/d) at the same time.The therapeutic course of both groups was 12 months.The indices were compared between the two groups,including 24 h-urinary albumin before treatment and in the 6th,10th,14th,26th,38th and 50th week after treatment,the serum creatinine,creatinine clearance rate(Ccr) and blood pressure before treatment and in the 1st,2nd,6th,10th,14th,26th,38th and 50th week after treatment,and the incidence rate of cardiovascular adverse events.Results The 24h-urinary albumin level of the experimental group decreased significantly over time,but the 24h-urinary albumin level of the control group tended to increase overall over time(P<0.05).There was no statistical difference in the Ccr level between the two groups(P>0.05),and the Ccr level of both groups did not tend to change over time(P>0.05).After treatment,the serum creatinine level in the experimental group was lower than that in the control group(P<0.05).The serum creatinine level of the experimental group decreased over time,but the serum creatinine level of the control group tended to increase overall over time(P<0.05).The overall incidence rate of cardiovascular adverse events in the experimental group is lower than that in the control group(P<0.05).Conclusion Valsartan titration therapy can reduce the urinary albumin,delay the renal function imparement and reduce the incidence rate of cardiovascular adverse events among DN patients,which is superior to the combination therapy with valsartan and amlodipine.

Diabetic nephropathy,Angiotensin Ⅱ receptor blocker,Valsartan,Titration therapy,Calcium blocker,Amlodipine

上海市崇明县科学技术发展基金项目支持(CKY2013-7)

李蓉(1981～)，女，在职硕士研究生，研究方向：糖尿病肾病。

朱淳(1964～)，女，博士，主任医师，研究方向：慢性肾脏病一体化治疗，E-mail：zhuchun26@sina.cn。

R 587.24

A

0253-4304(2016)10-1363-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.10.07

2016-05-25

2016-07-15)