老年冠心病及其共病的分子病理机制研究进展

李艳蓉　刘德平　杨　泽

作者单位：　1.北京医院　心内科　100730　2.北京协和医学院研究生院　100005

3.北京医院，北京老年医学研究所医学遗传室　100730



老年冠心病及其共病的分子病理机制研究进展

李艳蓉1,2刘德平1杨泽3※

作者单位：1.北京医院心内科1007302.北京协和医学院研究生院100005

3.北京医院，北京老年医学研究所医学遗传室100730

【摘要】老年冠心病是老年人共病中常见的疾病，特别是其与糖尿病的共病，病情复杂和严重。两者的病因存在“共同土壤”，即相同的发病机制。本文对近年来老年冠心病和糖尿病在胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激和分子遗传学病因方面的研究结果进行了综述。

【关键词】老年冠心病共病糖尿病分子病理机制

冠心病是威胁人类健康的重要疾病，与年轻人相比，老年人冠心病发病率更高，病情更重，更易合并其他相关疾病，即“共病”。共病这一概念为20世纪70年代由Feinstein首次提出，为同一患者患有某一疾病之外的其他任何已经存在或发生在该疾病过程中的疾病[1]。2002年，Batstra则提出“老年共病”的概念，即2种或2种以上慢性医疗状况(包括躯体疾病、老年综合征，或精神方面问题)共存于同一老年个体，彼此之间可互不关联，也可相互影响[2]。进一步证实了老年共病是共病的重要组成部分，且针对老年共病的研究能在老年患者诊断、治疗、预后方面给予更多指导。

老年冠心病是老年共病中最常见也是极其重要的疾病，最常出现的是老年冠心病与2型糖尿病的共病状态。糖尿病或糖耐量异常是冠心病的独立危险因素，同时冠心病患者血糖异常检出率高，而糖尿病患者冠心病发病率高、病情重、易合并冠脉多支病变，提示两种疾病存在共同的基础，“共同土壤”，即两者存在相同的发病机制，如胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激，且同时存在共同的遗传背景。本研究则对老年冠心病和糖尿病共病的上述分子病理机制的最新研究进展进行了综述。

1.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指机体对外源或内源的胰岛素反应性减弱，其与腹型肥胖、脂代谢紊乱、高血压、糖耐量异常和高胰岛素血症有关。糖尿病的核心是胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是冠心病的独立预测因子[3]。胰岛素抵抗是冠心病和糖尿病的重要纽带[4]。

Okapcova J研究发现冠状动脉疾病大血管病变患者74.3%存在胰岛素抵抗，小血管病变患者64.3%存在胰岛素抵抗。Hrnciar J研究500例劳累后心绞痛需行冠状动脉造影进一步检查的患者81.6%存在胰岛素抵抗，对冠状动脉造影阴性但存在微血管心绞痛(MIV-AP)的患者其发病原因为胰岛素抵抗[5]。Zethelius B对瑞典815例超过70岁的男性进行10年的随访研究，研究的结局为冠心病的发生，发现经过校正后，胰岛素敏感性对冠心病的影响(HR:0.80， CI:0.65~0.97)。胰岛素原对冠心病的影响为(HR:1.18， CI:1.01~1.38)，而32~33裂解胰岛素原和胰岛素对冠心病的影响分别为(HR:1.13， CI:0.95~1.35)和(HR:1.07, CI:0.89~1.30)。胰岛素抵抗可以预测老年男性冠心病的发生，与胰岛素相比，胰岛素原预测价值更高[6]。一项中国的研究发现糖尿病合并冠心病患者胰岛素抵抗指数(Homa-IR) 明显增高(P=0.001)，胰岛素分泌指数(Homa-IS)降低(P<0.001)[7]。

关于胰岛素抵抗参与冠心病和糖尿病发病的机制，脂联素水平降低可致胰岛素抵抗，从而参与糖尿病与冠心病的发病[8]。2型糖尿病患者脂肪细胞存在胰岛素抵抗，脂肪持续溶解，游离脂肪酸升高并运送至肝脏导致肝源性极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)增加，加重动脉粥样硬化[9]。胰岛素抵抗导致血管内皮功能紊乱，加重血管异常[10]。高碳水化合物摄入所致的胰岛素抵抗可通过调节钠盐平衡和增强交感神经活性升高血压[9]。血清胰岛素抵抗和血管内皮功能障碍可以致血压升高进而导致心血管并发症[11]。

2.慢性炎症

老年人存在慢性炎症状态，这种慢性炎症导致了年龄相关疾病，即冠心病和2型糖尿病。老年冠心病和糖尿病患者易并发血管钙化。炎症在血管钙化中起着重要的作用。糖尿病和冠心病患者的炎症状态导致的血管钙化进一步加重了动脉粥样硬化[12]。

炎症是冠心病的关键，炎症参与了动脉粥样硬化的整个过程，从招募炎症细胞至动脉壁到最终不稳定斑块的破裂都有慢性炎症的参与。以内皮细胞的炎性改变分泌黏附因子VCAM-1开始，VCAM-1等趋化因子诱导单核细胞迁移至内皮层。一旦进入动脉内膜，单核细胞则转变为巨噬细胞，吞食脂质变为泡沫细胞。T淋巴细胞同时迁入血管内膜，同时释放促炎症介质放大炎症反应。通过这些炎症过程，动脉粥样硬化的损伤启动，脂纹形成。在斑块形成中，T细胞通过细胞信号和CD40配体途径活化巨噬细胞分泌大量细胞因子和MMPs，合成胶原形成纤维帽以保护斑块稳定。当纤维帽变薄的时候易破裂，导致血栓形成引起心肌梗死和其他并发症[13]。众多的炎症因子也参与了动脉粥样硬化的过程，包括TNF-α，IL-1α，IL-1β，IL-4，IFN-γ[14]。

2型糖尿病是一个炎性疾病[15]。2型糖尿病患者血糖和游离脂肪酸能诱导血管壁的炎症[16]。免疫细胞分泌的炎症因子和趋化因子引起的局部和系统的炎症反应是糖尿病的重要发病机制[17]。炎症介质TNF-α可致胰岛素抵抗[18]。炎症介质IL-1β能引起某些特定基因人群胰岛素分泌和胰岛素敏感性损伤，最终导致2型糖尿病和其微血管和大血管并发症的发生[15]。Spranger, J.对欧洲肿瘤和营养前瞻性调查(EPIC)-波茨坦研究中27,548例患者进行了巢式病例对照研究，192例无糖尿病但随访2.3年发现糖尿病为病例组，384例无糖尿病为对照组，发现IL-6和TNF-α升高与2型糖尿病的发病明显相关。校正了年龄、性别、BMI、腰臀比(WHR)、运动、吸烟状态、教育程度、饮酒和糖化血红蛋白后，IL-6为2型糖尿病的独立预测因子 (4th vs. 1st 分位: OR 2.6, 95% CI 1.2~5.5)。在完全校正模型中，IL-1β血清能测出和IL-1β的升高使2型糖尿病的发病风险增高(OR 3.3, 95% CI 1.7~6.8)[19]。

3.氧化应激

氧化应激是由于促氧化因子和抗氧化因子的不平衡导致，其在冠心病和糖尿病的发生、发展中起着关键作用。

氧化应激是冠心病的独立危险因素[20]，也是心血管事件的独立预后因子[21]。活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)在血管内膜增厚、血管重塑、动脉血管的损伤、心肌缺血/再灌注损伤中发挥重要作用[20, 22]。氧化应激参与了动脉粥样硬化的形成和斑块的不稳定[21]。冠心病患者氧化应激产物O2-和MDA明显增高、抗氧化因子SOD的活性则降低[23]。Matsushima, S.研究NADPH氧化酶(Nox)2和4是心脏O2-和H2O2的主要来源，在缺血性心脏病心肌细胞生长和坏死中发挥关键作用。在缺血/再灌注损伤发生时，Nox2、Nox4表达上调，促进ROS产生致心肌细胞损伤[24]。

氧化应激也是2型糖尿病发病和进展的重要原因。2型糖尿病易诱导和维持氧化应激的状态，包括线粒体功能障碍、内质网应激、NOX激活、多元醇旁路活化和晚期糖基化终产物(AGEs)的生成。血糖可以不依赖于线粒体进行自我氧化过程导致AGEs和ROS合成增多[25]。ROS持续和显著升高被认为是胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要发病机制[26]。抗氧化酶的水平及功能减低导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生[27]。在糖尿病和冠心病中，氧化应激易引起NO平衡失调而导致血管损伤[28]。

4.分子遗传

冠心病是一个多基因遗传病。瑞典一项双胞胎的队列研究发现，在冠心病所致死亡因素中，男性遗传占得比例为57%，女性为38%[29]。Wang Q，Wang L，Mani A通过家系连锁分析，发现了冠心病的致病基因MEF2A，Kalirin，LRP6[30~32]。随着全基因组关联分析的发展，大量冠心病的复杂基因被发现，包括血脂相关基因APOE，LPL，LPA，SORT1等；炎症相关基因CXCL12，CELSR2，GCKR，血压相关基因SH2B3，雌激素相关基因ESR1等。

同时，遗传因素在糖尿病的发病中发挥重要的作用。全基因组关联分析发现了糖尿病的大量易感基因，包括肥胖和脂肪因子相关基因Lepr，FTO，胰岛和胰岛素相关基因INS，IRS1，PDX1，炎症相关VEGFA，IGF2，IL-10等。

糖尿病与冠心病的“共同土壤”也包括共同的遗传背景。对于正常体重冠心病、糖尿病患者的研究，IRS1附近基因的变异与低体脂含量、皮下脂肪减少、脂代谢紊乱、脂联素水平降低、冠心病、糖尿病发病风险相关[4]。内皮一氧化氮合酶(eNOS)-786TC+CC和 4a4b+4a4a基因型在糖尿病合并冠心病患者中明显升高，-786C-4a-894G单倍体也明显升高，而-786T-4b-894G单倍体则明显降低[33]。通过对425例糖尿病合并冠心病，258例糖尿病不合并冠心病患者PCSK1基因5个SNPs多态性研究分析发现rs3811951尤其是G等位基因与冠心病风险降低相关，rs156019A等位基因冠心病风险增高。rs6234G等位基因与女性冠心病风险降低相关[34]。通过对239例糖尿病合并冠心病和240例糖尿病不合并冠心病患者A20/TNFAIP3基因5个标签SNP检测发现，rs5029930和rs610604与冠心病独立相关。rs610604与冠心病的关系依赖于血糖的控制，糖化血红蛋白≤7.0%的患者OR值为3.9，而糖化血红蛋白>7.0%的则为1.2(P交互作用=0.015)[35]。大麻素受体-1(CNR1)基因G1359AGG基因型在糖尿病合并冠心病患者中明显升高，且与BMI、收缩压、胰岛素抵抗稳态模型、C反应蛋白和HDL水平降低相关[36]。我国杨泽教授团队通过对165例糖尿病、173例冠心病、174糖尿病合并冠心病患者及145例健康对照进行ADIPOR1基因多态性研究发现rs3737884-G与糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病的风险增加相关(P值范围9.80×10-5~6.3×10-4；OR值范围1.96~2.42)，16850797-C与糖尿病、糖尿病合并冠心病相关(P值范围0.007~0.014；OR值范围1.71~1.77)。rs3737884和16850797的基因型风险与该三种疾病的代谢表型相关(P值范围4.81×10-42~0.001)。糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病存在风险等位基因的累积效应(P值1.35×10-5~0.002)。总结出ADIPOR1基因多态性为“共同土壤”假说的代表，ADIPOR1基因多态性能部分增加中国北方汉族人群糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病的风险[37]。

“共同土壤”导致了相同的代谢表型和功能的异常从而促进冠心病和糖尿病的发生和发展[37]。共病作为“共同土壤”的临床表型，在老年人中广泛存在，特别是老年冠心病和糖尿病的共病是最常见的疾病，病情较重，病死率高，严重影响老年人群的健康状态。因此该共病临床意义重大，须进一步加强对该共病的分子病理机制的相关研究，并亟需开展对该共病的临床试验研究，以对该老年人群的诊断、治疗予以指导。

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Comorbidity of elderly patients with coronary artery disease and diabetes: a research progress in molecular pathologic mechanism

(LIYanrong1,2,LIUDeping1,YANGZe3※. 1.Departmentofcardiology,Beijinghospital,Beijing100730,China; 2.GraduateschoolofPekingUnionmedicalcollege,Beijing100730,China; 3.Thelaboratoryofgenetics,Beijinghospital&Beijinginstituteofgeriatrics,Chineseministryofhealth,Beijinghospital,Beijing100730,China.)

【Abstract】Coronary artery disease is a common disease in comorbidity of elderly patients, especially with diabetes, which is complex and serious. Coronary artery disease and diabetes have the same causes, a “common soil” in the etiology of the two diseases. This article talks about the recent research about insulin resistance, chronic inflammation, oxidative stress and molecular genetics in the elderly patients with coronary artery disease and diabetes.

【Key words】elderly Coronary artery disease, comorbidity, diabetes, molecular genetics

收稿日期：2016-1-15

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.035

通讯作者：※杨泽，教授，博士生导师，研究方向：遗传学。

作者简介：李艳蓉，博士研究生，专业方向：心血管。

基金项目：卫计委卫生行业科研专项(编号：201302008)，科技部十二五项目(编号：2012BAI10B01)，
和国家自然科学基金项目(编号：81061120527，81370445, 81241082，81472408, 81400790)
北京市科技新星计划(Z121107002512058)资助。