中药治疗糖尿病足的实验研究进展

杨彦君　崔德芝

作者单位：　1.山东中医药大学　250014　2.山东中医药大学附属医院　250011



中药治疗糖尿病足的实验研究进展

杨彦君1崔德芝2※

作者单位：1.山东中医药大学2500142.山东中医药大学附属医院250011

【摘要】糖尿病足是糖尿病严重并发症之一，因其较高的致残率而得到医疗界的广泛关注，中医在糖尿病足的临床治疗上取得较满意效果，中药治疗糖尿病足的实验研究也越来越深入，现将中医药治疗糖尿病足的实验研究从中药内服法和外用法两方面进行综述。

【关键词】中药糖尿病足实验研究

糖尿病足以肢端疼痛、感染、溃疡、坏疽为主要特征[1]，基本发病因素是神经病变、血管病变、皮肤病变和感染。糖尿病是糖尿病最严重且治疗费用最高的慢性并发症之一，重者可致截肢，因而对糖尿病的治疗研究意义重大。糖尿病患者下肢截肢的相对风险是非糖尿病患者的40倍，大约85%的截肢是因足溃疡引起，约l5%的糖尿病患者会发生足溃疡[2]，造成了沉重的家庭和社会负担，目前尚无特效治疗。中医药辨证选方，随症加减，能明显改善糖尿病足症状、延缓进展，中医界多方研究并取得了很大进展，为临床提供了新的治疗思路，现综述如下。

1.中药内服法

1.1补气生血法 当归补血汤能补气生血，由黄芪、当归组成。杨利剑[3]等为研究当归补血汤对于糖尿病足部病变的保护作用机制用大鼠建立糖尿病模型，以西洛他唑为对照，腹主动脉取血测定血甘油三酯、高密度脂蛋白、胆固醇、C反应蛋白(CRP)、糖化血红蛋白、C肽水平。结果：治疗组能减轻肢端坏疽，降低以上指标(P<0.01或P<0.05)；给药3周后，应用反转录多聚酶链反应技术(RT-PCR)观察iNOS mRNA表达情况，发现治疗组大鼠足部iNOS mRNA的表达下调(P<0.01)，推测当归补血汤能延缓高糖水平下的足部病变，其机制与改善糖脂代谢，降低CRP、糖化血红蛋白、C肽水平及下调iNOS mRNA表达有关。

1.2清热解毒法四妙勇安汤能清热解毒，由金银花、当归、玄参、甘草组成。王建春等[4]探讨四妙勇安汤对糖尿病感染大鼠的影响，实验以头孢拉定为对照，观察大鼠血糖、CRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)。结果：中药组治疗前后大鼠体重无明显变化(P>0.05)，中药组血糖、IL-6较模型组下降(P<0.05)，TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)，抗生素组各指标较模型组下降(P<0.05)。四妙勇安汤可控制糖尿病大鼠体重，抑制血糖升高，降低血IL-6水平。陈兰花冲剂能清热解毒利湿，由茵陈、黄芩、泽兰等组成。张东萍等[5]发现陈兰花冲剂亦能降低糖尿病大鼠血清CRP，TNF-α，IL-6水平，抗炎是其治疗糖尿病的机制。

1.3养阴清肝法糖足方能益气养阴、清肝养筋，由黄芪、制首乌、黄芩、黄连、白芍等组成。张磊等[6]以氨基胍水溶液为对照，观察糖足方对糖尿病大鼠后爪肌腱组织的病理变化及大鼠血糖、组织糖、果糖胺(FMN)和组织糖基化终末产物(AGEs)的影响。结果：中药预防组和治疗组能明显改善实验组织病理损害，且与模型组比较，均能降低血糖、组织含糖量；中药预防组和西药组FMN较模型组降低(P<0.01)；各药物组AGEs值较模型组降低(P<0.05，P<0.01)，且中药预防组作用优于中药治疗组和西药组(P<0.01)。糖足方可以保护糖尿病大鼠足部肌腱糖化损伤，且早期干预效果更好。

1.4益气化瘀法王云飞等[7]从神经修复角度研究益气化瘀中药对糖尿病溃疡大鼠组织中P物质(SP)的影响，用益气化瘀药：生黄芪、太子参、丹参、桃仁，益气药：生黄芪、太子参，化瘀药：丹参、桃仁，实验观察创面愈合率，应用免疫组织化学法检测P物质的表达水平。用药后第8天及第15天创面愈合率比较：各用药组明显高于模型组，益气化瘀组明显高于各拆方组；SP表达水平比较：益气化瘀组和化瘀组明显高于模型组(P<0.05)。SP能诱导表皮干细胞向创缘迁移[8]，促进创面愈合，益气化瘀中药能促进糖尿病溃疡大鼠创面愈合，其机制可能与上调P物质的表达水平有关。复方愈疡散能补虚祛瘀，由黄芪、当归、白术、鬼箭羽组成。卓燊等[9]探讨复方愈疡散对糖尿病慢性难愈性创面模型大鼠的作用机制，以酶联免疫吸附测定法检测Ⅰ型、Ⅲ型胶原、转化生长因子-β1(TGF-β1)、Smad信号蛋白家族-3(Smad3)、Smad7。结果：与模型组比较，复方愈疡散组能升高Ⅲ型胶原、Smad7表达，下调Smad3表达，补虚组能上调Ⅰ型胶原、Smad7表达，祛瘀组能上调Ⅰ型、Ⅲ型胶原，TGF-β1，Smad3表达(P<0.05)。复方愈疡散促进糖尿病大鼠创面愈合的机制可能与调整Ⅰ型、Ⅲ型胶原在创面组织中的比例，双向调节TGF-β1-Smad3,Smad7通路有关。

1.5活血通络法归龙丸由赤芍、当归、地龙、路路通、桂枝、银杏叶、细辛组成,功能活血通络，温阳养血。简小兵等[10]以西洛他唑为对照，观察归龙丸方对糖尿病大鼠脂联素(APN)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平的影响。结果：与模型对照组比较，归龙丸方各组大鼠APN含量升高，归龙丸低剂量组、西洛他唑组PAI-1水平下降(P<0.05)。归龙丸方可以提高早期糖尿病大鼠APN含量，降低其PAI-1水平，对预防动脉粥样硬化有一定的疗效。通塞脉片由当归、牛膝、黄芪、党参等8味中药组成，功能活血通络、益气养阴。郭静[11]等研究通塞脉片(TSM)对糖尿病大鼠足创伤的影响和机制，以二甲双胍为对照，观察各组大鼠不同时间创面愈合情况及创面组织血管内皮生长因子(VEGF)表达和毛细血管数，创面组织病理组织学检查，测定血清中超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)，IL-6，TNF-α水平。结果：TSM可以促进伤口愈合，改善糖尿病大鼠病理组织学形态；在第18天，与模型组比较，TSM高剂量组降低大鼠血清中MDA，IL-6，TNF-α含量，升高SOD含量，TSM高、中剂量组VEGF表达、高剂量组毛细血管数减少(P<0.05，P<0.01)。TSM促进糖尿病大鼠伤口愈合的机制可能与抑制炎性细胞浸润及氧化应激损伤有关。实验[12]发现TSM能通过调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗及血液流变性、调节内皮素(ET)/一氧化氮(NO)、血栓素B2/6-酮-前列腺素F1α促进糖尿病大鼠溃疡愈合。通心络胶囊由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、赤芍、冰片、蝉蜕等组成，功能通络止痛、益气活血。高怀林等[13]探讨通心络对糖尿病大鼠的影响，采用生化法检测ET，NO，血管性假血友病因子(vWF)，光镜、透射电镜观察血管内皮细胞形态及超微结构变化，免疫组化观察ET1，iNOS，eNOS表达。结果：与模型组比较，通心络组血清NO升高，血浆vWF，ET降低(P<0.05，P<0.01)，内皮细胞形态改善，ET与iNOS表达减少，eNOS表达增加。通心络能改善糖尿病大鼠血管内皮细胞损伤和功能紊乱。糖足合剂由生黄芪、生地黄、血竭、蛰虫、蜈蚣、川芎、淮牛膝组成，功能活血通脉、养阴益气。杨晓红等[14]观察不同剂量糖足合剂对糖尿病模型大鼠相关血管因子的影响，采用双抗体夹心ELISA法测定同型半胱氨酸(HCY)，VEGF，NO，ET，脂蛋白α水平。结果：与模型组比较，糖足合剂能提高糖尿病大鼠血清VEGF与NO水平，降低ET，HCY，LP(α)水平(P<0.05，P<0.01)。糖足合剂可能是通过调节相关血管因子水平以治疗糖尿病足坏疽。

2.中药外治法

2.1生肌敛疮法生肌象皮膏能生肌敛疮，由象皮粉、当归、龟板、血余炭、生地、生炉甘石、生石膏、白蜡、香油组成。李巧芬等[15]研究生肌象皮膏促进糖尿病大鼠溃疡创面愈合的免疫-炎症反应机制，观察创面组织细胞间黏附分子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)表达水平。结果：生肌象皮膏组大鼠溃疡愈合速度较糖尿病对照组快，实验中后期生肌象皮膏组创面组织VCAM-1与ICAM-1表达水平低于凡士林组和糖尿病对照组(P<0.05，P<0.01)。另外，实验[16,17]发现生肌象皮膏能增加胰岛素样生长因子受体的表达，降低实验后期大鼠血清IL-2与创面组织TNF-α mRNA表达，生肌象皮膏促进糖尿病溃疡愈合可能也与这些指标有关。

2.2解毒生肌法生肌玉红膏由黄连、黄柏、甘草、白芷、当归、轻粉、虫白蜡、血竭、紫草、麻油组成，功能解毒生肌、消肿止痛。李旗等[18]选60只大鼠制备糖尿病模型后随机分为中药组(外用生肌玉红膏)和模型组(外用生理盐水)，治疗30天后应用miRCURYTM芯片检测各组足组织标本基因表达谱。实验发现，与模型组比较，中药组有20个基因表达上调，4个基因表达下调。生肌玉红膏可调控糖尿病大鼠的部分差异基因表达。京万红软膏由地榆、当归、黄柏、黄连、黄芩、川芎、红花等34种中药组成，能清热解毒、祛腐生肌、温通经脉、活血通络。刘玉璇、姜玉峰等[19，20]分别研究了京万红凝胶、京万红油膏、重组人表皮生长因子对糖尿病大鼠的作用及京万红软膏与复方磺胺嘧啶锌凝胶剂对糖尿病小鼠创面的影响，结果表明京万红制剂对糖尿病慢性创面的愈合具有良好的促进作用。

消毒愈肌膏由黄连、黄柏、白芷、甘草、当归、血竭、轻粉、虫白蜡、紫草、麻油组成，功能解毒消肿、生肌止痛。郑德松等[21]将糖尿病大鼠随机分为中药组、模型组、骨形态发生蛋白-9(BMP-9)对照组和转化生长因子β1(TGF-β1)对照组，分别予消毒愈肌膏外敷、无菌盐水外涂，腹腔注射外源性BMP-9及TGF-β1。应用miRCU-RYTM芯片检测各组大鼠基因并分析其表达。结果：与模型组相比，中药组和BMP-9对照组中BMP-9基因表达水平明显增加，中药组和TGF-β1对照组中TGF-β1基因表达水平明显增加(P<0.05)。消毒愈肌膏能调控TGF-β1与BMP-9表达水平，间接刺激组织细胞分裂增殖，以促进创伤修复。一效膏由滑石粉、煅炉甘石粉、朱砂、冰片组成，功能生肌敛疮、解毒收湿。李雪晶等[22]将一效膏、康复新液、生理盐水分别应用于糖尿病小鼠皮肤溃疡处，结果，三组创面愈合率分别为100%，91.8%，86.8%(P<0.05)，实验组CD31，VEGF和HIF-1表达强于康复新液组，两组均强于生理盐水组。一效膏能促进糖尿病小鼠皮肤溃疡的愈合，其机制为增加组织CD31，VEGF和HIF-1表达水平，促进血管新生和肉芽组织增生。

糖尿病足是一种涉及内、外科的综合性疾病，中医在辨证分型、整体调节的思想指导下取得了较好的临床疗效，中药治疗糖尿病的实验研究已深入到细胞、分子乃至基因水平，但由于中药成分复杂，作用机制多靶点，目前的实验研究还处于验证疗效的阶段，中药治疗糖尿病的作用机制尚未完全明确，仍需进一步探索，期待在更多的实验研究基础上能研发更有效的中药组方以防治糖尿病。

参考文献

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收稿日期：2015-12-20

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.040

通讯作者：※崔德芝，主任医师，教授，硕士研究生导师，研究方向：中医药治疗老年内分泌疾病的研究。

作者简介：杨彦君，山东中医药大学2014级硕士研究生。