糖尿病下肢血管病变发病机制研究进展

宋琪新　崔德芝

作者单位：　1.山东中医药大学硕士研究生　250000　2.山东中医药大学附属医院　保健科　250000



糖尿病下肢血管病变发病机制研究进展

宋琪新1崔德芝2

作者单位：1.山东中医药大学硕士研究生2500002.山东中医药大学附属医院保健科250000

【摘要】目前糖尿病下肢血管病变的诊治方法复杂多样，其发病机制尚不明确，在因子机制、代谢产物机制、分子机制、免疫机制及细胞机制等方面均有研究。文章通过对糖尿病下肢血管病变发病机制资料的整理，可以使其理论更系统并更好地指导临床实践，进而为患者提供全面有效的糖尿病下肢血管病变诊治方案。

【关键词】糖尿病下肢血管病变发病机制综述

糖尿病目前在我国的发病率位居第三位，糖尿病下肢血管病变是糖尿病的严重并发症之一，发病率、致残致死率高。我国糖尿病足患病率已达0.9%～14.5%，并呈逐年上升趋势[1]。随着医疗技术的不断发展，目前糖尿病下肢血管病变的诊治方法多样，并取得了较好的效果，但同时也遇到一些问题，而此需要通过大量实验研究找到突破口，系统研究并总结其发病机制，进而更好地指导临床实践。本文章就该病目前发病机制实验研究进展概述。

糖尿病下肢血管病变这一病理生理过程复杂多变，发病机制尚未明确，其可能是多因素共同作用的结果。其中年龄、糖尿病病程、高血压等是下肢血管病变独立的危险因素。糖尿病周围血管病变是多种因素作用于不同发病环节、影响多种分子机制导致的[2]。

1.因子机制研究

目前已发现的促血管新生因子有数十种，已广泛用于缺血性疾病基因治疗的试验和临床研究中。

1.1血管内皮细胞生长因子(VEGF)VEGF主要通过提高细胞增殖能力，形成肉芽组织，促进胶原蛋白重塑，诱导血管生成、增殖和分化等途径完成糖尿病足创面的修复[3]。王伏生等[4]将新西兰大白兔下肢缺血模型分别于股内肌肉注射血管内皮生长因子基因裸质粒DNA转染自体外周血干细胞悬液、自体外周血干细胞悬液和血管内皮生长因子基因裸质粒，证实血管内皮生长因子基因裸质粒DNA转染自体外周血干细胞移植后兔肢体无坏死，血管再生指标明显好于其他两组。 Presta 等[5]研究发现FGF含量提高会促进一系列内皮细胞中细胞生长因子相关基因的表达，诱导血管生成，并促进这些新生血管分泌炎症趋化因子和渗透单核、巨噬细胞等，从而完成增强创伤修复的过程。

1.2成纤维细胞生长因子(FGF)周凤燕[6]等将124例糖尿病足患者进行实验，实验组在常规治疗的基础上采用外用碱性成纤维细胞生长因子，并与对照组比较。证明外用碱性成纤维细胞生长因子治疗糖尿病足溃疡的临床效果较好。

1.3表皮生长因子(EGF)细胞培养证实，表皮生长因子有促进细胞有丝分裂、促进糖酵解的功能，刺激表皮细胞DNA与RNA的复制和转录及蛋白质的翻译合成。EGF 可以诱导角质细胞和纤维母细胞增生，使角质层增厚，刺激周围神经再生[7]。刘如俊等用糖尿病足新西兰兔做实验，探讨表皮生长因子(EGF) 对糖尿病足溃疡创面愈合的治疗效果及其作用机制，证实表皮生长因子能够促进糖尿病足溃疡创面的愈合[8]。

1.4RBP4RBP4是一种与胰岛素抵抗(IR)有关的脂肪因子，研究表明它与肥胖及IR呈正相关[9]。RBP4主要负责结合和转运维生素A，在许多研究中发现其在肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征中发挥重要作用[10]。Sierra Johnson J 等[11]研究发现血浆瘦素浓度与动脉硬化所致的脑卒中及心肌梗死相关。Bobbert 等[12]报道，RBP4 与动脉硬化患者的颈动脉内中膜厚度相关，提示RBP4在动脉硬化的发生、发展中起重要作用。

1.5同型半胱氨酸(Hcy)Hcy氧化产生大量中间产物会导致血管内皮功能受损，促进血管炎症反应[13]。何俊[14]等研究表明，Hcy是2型糖尿病PAD的独立危险因素, 说明Hcy增高在2型糖尿病PAD进展中具有重要作用。

1.6胱抑素C(Cys C)高瑛等研究认为，Cys C是糖尿病大血管病变的一个重要的独立危险因素[15]。其作用机制可能为：胱抑素C及其降解产物能激活中性粒细胞，起炎症介质的作用，介导炎症反应[16]。Cys C在动脉硬化早期还可以抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的人血管平滑肌细胞(VSMC) 凋亡，降低VSMC 的凋亡率，并可保持斑块稳定性[17]。

综上所述，糖尿病下肢血管病变与多种细胞因子有关，其间接或直接地影响着血管的修复与生成，寻找到各种因子的下游通路，可将因子与下肢血管的功能关系明确，故大胆地做出因子与相关通路调控机制的假设，通过实验研究、观察与统计分析验证假设是今后因子机制研究的突破点与关键点。

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2.代谢产物机制研究

蛋白质糖基化修饰形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。实验证实，长期高血糖状态可激活晚期糖基化终产物及其受体，启动糖基化终产物及其受体信号传导通路，最终导致全身微血管不可逆性损害及相关脏器功能的丧失[18]。

2.1糖基化终末产物大量实验研究证明，AECs直接参与糖尿病足的血管病变、神经病变、感染、创面愈合延迟等病理过程。AGE导致糖尿病并发症机制可能有：AGE蓄积于细胞外基质，进而引起蛋白交联异常，导致血管的弹性减低、血管壁增厚、管腔狭窄。Bos 等[19]通过皮肤自体荧光光谱的测定结果表明AGEs 水平与糖尿病大血管并发症、糖尿病肾病和糖尿病神经病变有关。

2.2胰岛素受体底物-1(IRS-1)IRS-1蛋白表达异常是导致内皮细胞胰岛素抵抗的关键因子。内皮型一氧化氮合酶(ENOS)调控内皮细胞产生一氧化氮，可以起到抗动脉粥样硬化作用。田骆冰[20]等实验证明，IRS-1可能通过下调eNOS的表达参与了糖尿病下肢血管病变及DF的发生发展。

纵观近年来代谢产物机制研究可以看出，影响糖尿病下肢血管病变的代谢轴是复杂多样的，其对病变影响程度是不同的，通过实验找出主导的因子——代谢产物轴对该起病的研究有着重要的意义。

3.免疫机制研究

张兰容等[21]实验发现糖尿病足与免疫因子IgG，IgM，C3，C4等有密切关系。梁青月等[22]研究证实血管内皮因子在糖尿病足溃疡的发生、进展中有重要作用。吴标良等[23]研究发现糖尿病足免疫表达水平与糖尿病的足部病变形成有密切关系，且糖尿病的足部免疫水平提高或许是糖尿病足部溃疡愈合的因素之一。Savon等[24]研究发现糖尿病足与机体免疫失调有密切关系。Bitsch 等[25]研究发现糖尿病足慢性溃疡愈合与血清免疫炎症因子水平密切相关。

4.细胞机制研究

4.1胚胎干细胞杨耀国[27]发现移植脐血干细胞可以改善糖尿病裸鼠缺血局部的皮温、增加缺血局部的血管密度、促进缺血恢复；缺血组织中转化生长因子β1和CD105的表达增高可能对缺血恢复有重要作用。

4.2自体外周血干细胞高雪[28]等对42例下肢动脉缺血性糖尿病足患者，进行自体外周血干细胞移植术治疗，接受干细胞移植患者间隙性跛行距离延长；患者皮色皮温、经皮血氧分压、血氧饱各度等BQI 指标均有改善。实验证明，自体外周血干细胞可促进糖尿病足缺血态组织部分血管新生和改善下肢的缺血症状。

4.3成体干细胞章涛等[29]制备大鼠2型糖尿病后肢缺血模型进行实验，发现移植后2周、6周、10周血管内皮细胞生长因子基因腺病毒表达载体转染骨髓间充质干细胞大鼠双侧后肢血管显影及毛细血管密度均较单纯骨髓间充质干细胞移植。移植后2周，各组大鼠的左后肢均见BrdU标记阳性移植细胞，说明大鼠后肢肌肉注射移植血管内皮生长因子基因修饰骨髓间充质干细胞能够定植在病损组织中，并能改善大鼠糖尿病后肢缺血。

4.4内皮祖细胞周晨光等[30]体外培养糖尿病大鼠和正常大鼠骨髓单个核细胞，定向培养为内皮祖细胞，并局部移植至糖尿病大鼠及正常大鼠下肢缺血模型病变部位。结果表明，糖尿病对骨髓来源内皮祖细胞移植对血管新生所处的病变部位微环境有明显影响。

4.5骨髓基质干细胞孙传秀[31]等用32只新西兰兔建立2型糖尿病足溃疡模型，探讨骨髓基质干细胞(BMSCs)移植与中药合用治疗糖尿病足溃疡的疗效及血管内皮生长因子(VEGF)的表达情况。实验结果证明，BMSCs移植配合中药治疗糖尿病足溃疡可促进溃疡创面的愈合，可能机制为其上调了局部VEGF基因和蛋白的表达。

多种干细胞对糖尿病下肢血管病变均有疗效，但疗效与成本存在差异，量化治疗的效果，简化提取技术对临床应用有着重要的意义。

5.分子机制研究

5.1微囊蛋白1(Caveolin-1)熊国祚等[32]建立糖尿病大鼠下肢急性缺血大鼠模型，在术后用Western blot 检测各组腓肠肌肌肉组织中Caveolin-1 的表达情况，提示正常大鼠下肢缺血时腓肠肌肌肉组织能够通过上调Caveolin-1蛋白的表达水平来缓解缺血。同时，Caveolin-1 对糖尿病血管病变具有双向调控作用。

5.2C-反应蛋白(CRP)陈春莲[33]等对80例T2DM 患者，用酶联免疫法检测各组受试者血浆chemerin，免疫比浊法测CRP水平，并分析血浆chemerin水平、CRP水平与糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等的关系, 结果显示，T2DM各组的血浆CRP显著高于正常对照组，且与病变严重程度呈正相关关系，进一步证明了炎症参与动脉粥样硬化的发生与发展。与此同时，糖尿病患者血浆CRP水平、chemerin水平的升高，并且CRP水平、chemerin水平升高与下肢血管病变程度相关，提示血浆CRP水平、 chemerin水平可能是糖尿病下肢血管病变的因素之一。

综上所述，糖尿病下肢血管病变发病机制较为复杂，有分子机制、代谢产物机制、细胞机制、免疫机制等，故研究治疗方法也不能单一，需要从多个方面探究，以其发病过程中的已知影响因子或是分子通路等为中心，寻求其上游因子或是下游代谢产物，大胆作出假设，科学的实验论证，分析其具体的调控关系，是今后研究的重点和方向。以此为基础，将成果应用于临床治疗才能使糖尿病足的治疗取得更好的疗效。

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Research progress of the pathogenesis of diabetic lower extremity vascular disease

(SONGQixin,CUIDezhi.TheChinesemedicaluniversityofshandongprovince,Jinan250000,China.)

【Abstract】The diagnosis and treatment of diabetic lower extremity vascular disease are complex and diversethe，the pathogenesis is not clear，there are lots of research In the aspects of mechanism, metabolic mechanism, molecular mechanism, immune mechanism and cell mechanism, etc. This article can make the theory more systematic and better guide clinical practice, and provide a comprehensive and effective diagnosis and treatment for patients with lower extremity vascular disease.

【Key words】diabetic lower extremity vascular disease, the pathogenesis, overview

收稿日期：2016-1-7

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.038