D-二聚体在老年肺癌合并肺栓塞的研究进展

王佳丽　赵国厚　袁开芬

作者单位：　昆明医科大学第二附属医院　干疗二科　650101



※为通讯作者

D-二聚体在老年肺癌合并肺栓塞的研究进展

王佳丽赵国厚袁开芬※

作者单位：昆明医科大学第二附属医院干疗二科650101

【摘要】肺栓塞为肺癌的并发症之一，尤其在老年人群中其发生率不断升高，一旦发生，其预后极差，严重危害患者的生命健康，影响其预后。D-二聚体为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标记物之一，也是临床判断有无肺栓塞的重要指标之一。因此在临床工作中密切及早监测患者D-二聚体水平，对评估疾病的发生、发展、治疗效果及预后有重要意义。可在一定程度上提高患者生活质量，延长其生存期。

【关键词】肺癌肺栓塞D-二聚体

1. D-二聚体概述

1.1D-二聚体的形成血浆D-二聚体(D-dimer,D-D)是由纤溶酶作用于交联纤维蛋白后经降解过程产生的一种特异性的产物成分之一，为一种特有的由继发性纤溶过程产生的物质。在纤溶蛋白降解产物中，D-D交联碎片能够反映血栓形成后的溶栓活性，是人体最重要的抗凝系统(即纤维蛋白溶解系统)的重要组成部分之一，人体纤溶系统不仅可以保持血管壁通透性的良好，亦能够在维持血液的流动状态、组织的修复方面起到相当重要作用。

1.2D-二聚体升高的原因导致D-二聚体水平升高的因素很多，简言之只要机体血管内出现活化血栓的形成以及纤维溶解活动则均可致D-D升高，临床上包括：血液高凝状态、器官移植、溶栓治疗、肾脏疾病、心肌梗死、脑梗死、胸水、外伤、手术、孕妇、肿瘤、血栓、感染、高龄，甚至即使存在心理应激或长途旅行亦或是静坐等非疾病状态也可能会引起D-D增高。

1.3D-二聚体的临床应用D-D在正常机体内含量极其低，其含量升高反映继发性纤溶活性增高，可以反应机体的血凝状态及纤溶程度，提示是否存在纤溶亢进和高凝状态[1]。D-D阴性是可以提示排外深静脉血栓、肺血栓栓塞的重要临床检测试验。阳性则是临床中判断是否存在DIC及评估发生DIC风险的高低，观察可否予以溶栓治疗的主要检测手段。因此,在理论上想要详细评估溶栓药物的溶栓效果如何，进行D-D定量检测非常必要，同时也可用于常规筛选、诊断有无新血栓的形成。因此该标记物的监测，对诊断和治疗肺血栓栓塞症有相当大的作用。

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)中常见的一类，肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是一组疾病或临床综合征的总称，其发病原因是以各种栓子阻塞肺动脉系统，主要包括肺血栓栓塞症、羊水栓塞、空气栓塞、脂肪栓塞综合征等。PTE是PE的最常见类型之一,PE中的绝大多数是PTE,通常我们称PTE即是所谓的PE。患者的临床表现更是因人而异，缺乏特异性。当发生PE时，血管中出现新形成的血栓，引发纤溶酶活性继发性的增强，相应D-D含量也随之增高。大量研究表明D-D水平诊断PE的敏感度极高，可达90%以上，阴性预期值可高达100%[2]，因此D-D水平的临床检测常常被作为诊断PE的主要参考指标。此外还有研究表明，PE发生后的10~21小时内D-D可表现为明显上升趋势，但于24小时后可呈现水平下降状态，如患者于PE发生之前就使用过抗凝、溶栓药物或是类似作用药物，则结果可能出现检测不到D-D水平的升高[3]。 因此，对于疑诊PE的患者临床上应及早对D-D进行检测或监测，即使D-D含量水平不高，也不能掉以轻心，还须详细追问病史，排外有无使用过抗凝、溶栓或有此类作用的药物，以便更好做出诊断。

2.肺癌发生肺栓塞的相关原理

2.1肺癌发生静脉血栓栓塞症(VTE)的机制①血液高凝状态：肿瘤细胞能够分泌多种物质，包括各种促凝物质、炎性因子等可继发性的致白细胞、红细胞、血小板等数量异常，破坏血管内皮细胞及细胞壁，影响机体纤溶系统及机体正常凝血功能，终致血液高凝(又称为血栓前状态)；②血流动力学异常改变：随病发展，肿瘤压迫肺正常组织血管，致使血管管腔狭窄，阻力增大，产生涡流，血液流速减慢，更有益于血栓形成；③血管内皮损伤：随着肿瘤细胞的增多，即可激活血小板，使其黏附于血管内皮上，后逐渐聚集，沉积于血管内皮细胞上，导致内皮细胞功能障碍[4]。而随着病情加重，肿瘤细胞浸润或是直接侵犯血管管腔，最终减弱血管内皮细胞的抗血栓能力。且肿瘤细胞能够自主分泌具有增加微血管通透性和渗透性的血管渗透因子，静脉血管壁功能异常，导致血浆凝血蛋白在血管内过多积累、集聚，为血栓形成打下坚实基础。文献报道，在患有恶性肿瘤的人群当中肺癌并发VTE风险概率相当高[5]。据相关统计数据统计，多数恶性肿瘤患者如检测其凝血指标多显示异常，特别是在晚期恶性肿瘤患者中，检测其凝血系统几乎毫无例外地发现一项或多项凝血指标存在(包括D-D在内)不同程度的增高[6]。有大量研究还表明，在肺癌合并VTE 的主要危险因素中，D-D水平升高可能为VTE发生的独立危险因素之一[7]。还有相关文献报道，早期肺癌患者伴发VTE的比例较中晚期肺癌伴发 VTE的比例低[8]。总之，随着肿瘤细胞增多，凝血系统激活，血管内皮细胞损伤，纤维蛋白降解异常，损害正常细胞细胞壁的功能，减弱其抗血栓作用，并且促进释放组织因子，随即刺激D-D水平的升高，凝血活性亢进，病情进一步恶化。癌细胞活性还可使其他血液细胞成分之间发生相互作用，蛋白代谢异常，血流动力学异常，导致凝血发生，最终出现VTE。有报道指出：肺癌与血栓明显相关，有转移组D-D高于无转移组，且两组比较具有统计学意义。肺癌合并肺栓塞的概率不容小觑，密切动态监测D-D含量是临床工作中更好积极监测肺癌患者生存、预后的重要指标。

2.2老年肺癌患者血液高凝状态表现①血液凝固性增高：多项凝血指标相对增高，如D-D、血小板、血浆纤维蛋白原(FIB)等；②血流变学异常：多数老年患者机体内血液常常处于高黏滞状态，血液黏稠度高，全血黏度切变率、红细胞沉降率和流动性、变形性及聚集性等均不同程度的存在异常[9，10]；③微循环障碍：肺癌患者局部血流速度减慢，血液之间物质的相互交换能力减弱，损伤宿主组织器官进一步发挥其正常功能，还使恶性肿瘤细胞附于血管壁，随之损伤宿主血管内皮细胞，浸润血管壁，更有利于肿瘤转移。早有相关文献报道：肿瘤细胞具有强大的分泌功能，在肿瘤细胞增殖与转移过程中起重要作用[11]，能够分泌不同种类的细胞因子，从而激活血小板，致使周围纤维蛋白出现沉积现象。并且当机体发生凝血时，在相关酶的作用下(如凝血酶)，纤维蛋白转化成交联纤维蛋白，激活纤溶系统，最后形成包括D-D在内的特异性降解产物碎片[12]。正常人体血浆中D-D含量相当低，当其水平有所升高即特异性地反映存在继发性纤溶亢进发生[13]及凝血酶含量生成处于增多状态后有增高趋势，同时也预示着已经或正在激活机体的凝血和纤溶。故D-D升高通常即被理所当然地视作机体存在高凝状态，有继发纤溶亢进发生的一项主要标志物[14]。因D-D水平在原发性纤溶状态时不升高，而当处于继发性纤溶时则呈升高状态，故也可作为衡量与鉴别纤溶的原发性与继发性。老年肺癌患者常合并多种基础疾病，如糖尿病、冠心病、高血压、心脑血管疾病、肝肾疾病、肺部慢性疾病等多种慢性病或常见病，多可能伴有交联纤维蛋白降解增强，存在凝血活性及继发性纤溶亢进，机体微循环障碍，常使机体处于高凝状态，则从病理生理机制上使得机体更容易发生PE。且有不少相关文献报道，肺癌与其他类型的肿瘤相比更易并发肺栓塞[15，16]。

2.3老年肺癌患者凝血及纤溶功能异常的机制由于老年患者自身生理因素方面血管内皮、抗凝及纤溶系统、血液流变系统等方面均有利于血栓形成,且随年龄的增长，这种易于形成血栓趋势更逐渐明显。在老年健康者中不存在相关原发疾病，无相关症状,加之鉴于此类患者的凝血程度增强,有潜在凝血倾向，且外周血又处于有益于血栓形成而又未形成血栓的特殊状态下，一旦当某种诱因出现时(如恶性肿瘤等)，则易于形成血栓。①肺癌细胞可能具有与凝血酶作用相似的功能，使血小板之间互相黏附、聚集，最终即促进血管内凝血；②肿瘤细胞还能够分泌多种具有促凝活性的物质(包括因子Ⅹ活化剂、多糖蛋白质血浆素原激活剂、某些特殊促凝活性物质)等，可使机体处于相对高凝状态，有形成血栓倾向；③肺癌组织自身还可以产生某些促进凝血的特异性物质，如有能够激活凝血因子的异常蛋白酶和蛋白；④老年患者在肿瘤免疫性淋巴细胞刺激下，可大量合成、释放组织因子，肿瘤细胞对其他一些组织有破坏作用，可使这些组织释放出一定量组织因子[17]，组织因子大量堆积，作用于血管内皮细胞及血管管腔，血管正常功能受损，有利于血栓的形成。

3. D-二聚体与老年肺癌合并肺栓塞

老年患者随年龄增长，胆固醇/脂成分随之发生改变, 同时促进血小板功能的改变。癌症很有可能会使促凝剂、阻滞内源性纤维蛋白溶解，从而形成VTE。肺癌的发病率高，死亡率增长速度快，对人群健康和生命威胁极大的恶性肿瘤之一，能够影响肺癌预后的因素非常多。其中有研究显示，恶性肿瘤患者D-D水平显著升高，血浆 D-D水平测定可作为预测肺癌预后的指标。还有报道表明，肺癌患者中有血栓形成的患者其D-D水平明显高于无血栓形成者。在肺癌进展期的同期患者中惊人的发现，D-D高的患者生存期短于D-D正常者，且化疗后的D-D水平明显低于化疗前，如化疗后进展，D-D可出现再次升高。故可将肺癌患者血浆D-D水平测定作为肺癌评估病情、判断预后、观察疗效的一个独立因素。Antoniou等[18]研究发现血浆D-D水平与肿瘤患者疾病进展、生存期长短有密切联系。

总之，血浆D-D水平是晚期肺癌预后的独立危险因素之一，在肺癌合并肺栓塞患者中D-D含量较非肺栓塞患者明显升高。Buccheri等根据不同病理分型对肺癌患者的病情进展、疗效及预后情况，进行了多项指标的比较及分析(包括年龄、性别、血小板计数、D-D水平、白细胞计数、肺癌的病理分期、转移状况及是否手术等)，最终得出D-D含量水平和肺癌细胞类型之间无明显相关，D-D水平增高与患者症状及血液学生化指标则相关明显，且D-D水平升高的患者，其生存率下降，D-D水平还可被应用于对肺癌患者病情的进展进行评估，预测其手术后生存质量，因此对新发肺癌患者血浆中D-D的水平进行早期检测，为临床疾病治疗方案的制定提供参考依据。国内学者还通过实验得出：血浆D-D水平在肺癌患者以内较正常对照组明显升高，且具有统计学意义，随着肿瘤的转移、扩散，血浆中D-D水平不断升高，中晚期肺癌患者血浆D-D较正常对照组升高更为明显[19,20]。王正东等[21]通过对肺癌患者接受化疗治疗前后血浆中D-D含量变化的监测，结合化疗后的病理生理、临床表现，得出D-D可作为对化疗疗效的判断指标。Pavey 等[22]研究指出，患者的预后和D-D水平之间存在一定关系，且D-D水平是判断肺癌患者生存及预后的较好的一项指标。还有大量研究发现，低D-D水平的肺癌患者预后好、生存期相对更长[23]。值得注意的是，对肺癌患者行血浆D-D水平监测，不仅能够了解病情进展分期情况，化疗的疗效及癌肿是否已经或是有发生转移倾向等，还在临床抗凝治疗方面具有指导意义，对制定个体化治疗方案有重大作用，可能在不久的将来，D-D水平的监测意义在肺癌综合治疗评估方面将会占有一席之地，取得新突破。

4.结论

D-D作为在纤溶酶作用下由纤维蛋白降解时产生的一种特殊小段代谢产物，其含量增高表明体内有凝血酶生成、继发性纤溶发生，当机体凝血系统与纤溶系统失衡时，纤维蛋白降解产物增加，随之机体内D-D水平升高。

肺癌是较为常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率高居首位，近年来逐步呈上升趋势，尤其是老年男性更为常见。肺癌患者因其肿瘤组织血管增生过度、且在肿瘤细胞表面具有纤溶激活物、能够释放毒素，能够对血管内皮细胞造成一定程度损伤等原因，还往往伴不同程度的凝血和纤溶异常，故使得血浆D-D水平常升高，其升高往往则与浸润程度有密切相关性。血栓形成、栓塞是肿瘤最常见的并发症，其在肺癌中所占发生比最高，D-D水平检测简便易行、无创伤性、且相对敏感，对早期发生肺栓塞具有快速诊断意义。肺癌早期患者常常采取手术治疗，术后需应用止血药物，但如果药物使用不当，患者同时又伴多种基础疾病，则很大程度上加重了体内高凝状态，继发性纤溶活性将进一步亢进，从而使血栓形成的概率增加，速度加快，导致病情进展，进一步恶化，甚至最终可能危及生命，导致死亡。肺栓塞常发生于长期卧床的老年人，也是老年肺癌患者临床常见的潜在致命的疾病之一。当肺动脉栓塞时，可能会继发性引发纤溶酶活性增强，相应D-D含量也随之增高，故临床中密切动态监测其水平非常必要。

肺栓塞属于肺癌的常见并发症之一，可加重肺癌患者的病情，增加死亡率，影响预后，严重危害患者生存质量，危及其生命安全。肺栓塞合并肺癌虽发生率较低，但一旦发生即预示着患者预后极差，因此对于肺癌患者尤其是有高凝状态者，如老年患者要提前做好肺栓塞预防工作。在临床中，我们应密切关注D-D水平的变化，积极予以动态监测，尽早预防，如有升高，正确评估病情，及时对症治疗，争取做到有防有治，防治结合。避免肺栓塞发生，病情再度加重，有利于改善肺癌患者预后，提高其生活质量，延长生存期。

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Research on D-dimer to the elderly lung cancer with pulmonary embolism

(WANGJiali,ZhaoGuohou,YUANKaifen.ThesecondaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Pulmonary embolism is a complication of lung cancer,especially in the elderly population rising incidence. And in the event, its prognosis is very poor, and seriously endanger in the patient's life and health, effect on prognosis. D-dimer is one of the body hypercoagulable state and fibrinolysis molecular markers，also is one of the important indicator of the presence or absence of pulmonary embolism in clinical judgment. Therefore, in clinical work closely detect to D-dimer levels in patients，on the occurrence and development of the disease, treatment and prognosis，are important.It can improve the quality of patients’life to some extent, prolong their survival.

【Key words】lung cancer, Pulmonary embolism, D-dimer

收稿日期：2015-12-22

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.039