结节硬化型肾错构瘤的诊治进展

李　建，魏金星

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)



结节硬化型肾错构瘤的诊治进展

李建，魏金星

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)

[关键词]结节性硬化；肾错构瘤；诊断；治疗

1概述

肾错构瘤又称肾血管平滑肌脂肪瘤，是一种良性肿瘤，可单发或多发。根据有无合并结节性硬化症可分为2型：Ⅰ型合并结节性硬化症，常双侧多发，体积较大，增长速度快，较易出现临床症状，发病年龄较小。Ⅱ型较多见约占80%，不伴结节性硬化症，常为单侧，体积较小，中年女性好发。据文献[1]报道2型肾血管平滑肌脂肪瘤患者肿瘤年平均增长速度分别为20%、5%。

结节性硬化症又称Bournerille病,是一种可累及皮肤、神经系统、内脏(心、肾、肺、肝、脾、肠道)、骨骼等多器官的综合征。发病率约1/20 000～1/8 500,无性别及种族差异，有较高的不完全外显率。本病虽然为常染色体显性遗传病,但仅有约1/3有家族史，可能由于该病中约68%的病例源自新发的基因突变[2]。肾脏是结节性硬化症常累及的器官之一，约50%伴发肾血管平滑肌脂肪瘤,另外双侧多发性肾血管平滑肌脂肪瘤患者50%也合并结节性硬化症，该病患者死亡的首要原因为神经系统肿瘤，但成年人致死主要由于肾脏损害，包括肾血管平滑肌脂肪瘤出血、多囊肾、尿毒症及肾细胞癌等。

2发病机制

目前，该病具体发病机制不确切。分子生物学研究发现结节性硬化症基因是肿瘤抑制基因，与结节性硬化症的发生有关。根据其位点的不同将其分为结节性硬化症基因-1(9q34.3)和结节性硬化症基因-2(16q13.3)[3]，两者基因产物分别为130 000的错构素和200 000的马铃薯球蛋白,后者与GAP3(Ras癌基因调节因子之一)有高度同源性。结节性硬化症基因虽在肾及心肌组织中可高度表达，但几乎在人体大部分组织中均可有所表达，参与细胞代谢生长并对mTOR起抑制作用。当其发生突变时，抑制蛋白结构改变，mTOR和其下游的效应分子被激活,细胞生长调节失控，不断生长，从而导致上述部位易形成相关肿瘤。80%的结节性硬化症发生基因突变，结节性硬化症基因-1突变主要是小缺失、基因插入和无义突变;约82%的突变者发生结节性硬化症基因-2突变,包括外显子和全基因缺失,甚至基因重排。另有报道结节性硬化症基因-1、结节性硬化症基因-2失活与血管平滑肌脂肪瘤的发生有关，也可引起结节性硬化症[4]。

3临床表现

结节性硬化症临床表现多变,以癫痫、智能低下(尤其是计算力)和面部皮脂腺瘤为3大典型症状，但临床上以不典型(顿挫型)者多见。结节性硬化症患者皮损极为常见且易被发现，是诊断的重要依据，包括面部血管纤维瘤、皮肤色素脱失斑、咖啡斑及鲨皮斑、指(趾)甲纤维瘤等。其中面部血管纤维瘤特征最明显,多于4～6岁时出现,逐渐增多,至青春期最明显,主要见于鼻唇交界处、颞部、口周、前额部，很少累及上唇，表现为多发粉红至红色坚硬蜡状丘疹结节,表面光滑、发亮。多数双侧对称分布，也有极少数为单侧分布。皮肤色素脱失斑发生率较高约90%以上，发病年龄亦较早[5]，但易被误诊为白癜风。

神经系统损害主要是由于室管膜下及大脑皮层结节、白质病灶和室管膜下星形细胞瘤等影响了大脑的结构和发育,进而导致癫痫、智力低下等。其中室管膜下结节为结节性硬化症特征性表现，发生率约80%[6]。癫痫发生率约70%～100%，发病年龄较早，通常为7 d～8岁，特别是有家族遗传史者。智力低下发生率约40%～60%，并与癫痫发病早晚有关，癫痫发病越重越早，智力即越低，因而需尽早抗癫痫治疗。结节性硬化症最常合并的脑肿瘤为室管膜下巨细胞星形细胞瘤，发生率约14%[7]，是一种良性肿瘤，但常因梗阻引发脑积水。

结节性硬化症可合并多种肾脏病变:血管平滑肌脂肪瘤、囊肿、肾癌、嗜酸性细胞瘤等，前三者可单独或同时出现。其中结节硬化型肾错构瘤最常见，多为双侧多发，发病率约为50%～70%[8]，肿瘤一般较大，平均直径约9 cm，大小数目可随年龄而增长。大于4 cm者往往可有临床症状，或可于体表触及，易发生破裂而危及生命且发生率远大于单纯性肾血管平滑肌脂肪瘤。若肿瘤向外生长还可出现腰疼、急腹症、休克,但破入集合系统发生率低,故血尿少见。肾实质压迫较重者可伴发高血压。肾囊肿发病率次之，约为17%～35%。双肾多发性囊肿伴错构瘤是结节性硬化症的一个特征性表现。约5%的患者为成人型多囊肾,多与结节性硬化症基因-2缺失有关，原因在于PKD1基因产物多囊蛋白的正确定位需马铃薯球蛋白。结节性硬化症合并肾癌者罕见，平均发病年龄28岁且生长速度比正常人群慢。

结节性硬化症还可合并其他系统损害，如肝脏错构瘤、肺部淋巴血管平滑肌瘤、心脏横纹肌瘤、视网膜错构瘤(星形细胞瘤)、多发性牙釉质小凹、错构瘤性直肠息肉等。有时还可累及骨骼表现为颅骨、椎骨、骨盆及长骨等处的结节性骨质硬化灶，部分为指(趾)骨囊肿，但较为少见。

4辅助检查

结节性硬化症患者除肾血管平滑肌脂肪瘤可合并多脏器(如肝、脾、肺等)血管平滑肌脂肪瘤病变,CT上可有特异性脂肪密度。脑部病变可显示颅内结节状钙化，合并肿瘤破裂出血时可有相应表现。肾血管平滑肌脂肪瘤超声可显示脂肪强回声，且除较大肿瘤外一般回声减弱不明显。但部分患者脂肪成分较少或合并出血者，肿瘤可呈低回声。彩超显示肿瘤内血流速度较慢可与肾癌相鉴别。MRI在显示肿瘤血管及脂肪成分方面较CT可靠，且无放射性，尤其适用于孕妇或小孩儿，两者结合亦可提高诊断率。肾动脉造影为有创性检查，临床应用虽有一定限制性，但有助于超声及CT难以确诊的患者。其特异性表现为：肾动脉主干无明显增粗；肾小动脉末端及叶间动脉可有不同程度扩展，较大的血管可扩张为动脉瘤，但不累及静脉；造影剂在肌组织中可呈葱皮剥脱状；注入肾上腺素后肿瘤内血管可见明显收缩。

5组织病理

肿瘤大体上外表光滑,呈圆形、类圆形或分叶状,无包膜分解较清楚,生长缓慢，往往破坏正常肾组织。向肾盂肾盏内生长者,可致集合系统变形，但往往无破坏。约1/4向肾外生长,甚至可突破肾包膜进入肾周间隙。由于肿瘤内异常血管往往管壁脆弱，易出血，故瘤内或肾周出血常见。镜下可见弯曲厚壁的畸形血管、平滑肌细胞和脂肪细胞，3种成分的分布及比例变化较大。免疫组化方面，HMB-45阳性对于该病的确诊具有较高的特异性[9]，同时SMA、Vimentin阳性，AE1/AE3阴性，S-100脂肪阳性。另有文献[10]报道，肾血管平滑肌脂肪瘤中52% Melan A阳性、67% CD117、25% ER及PR阳性[11],但特异性均不如HMB-45,可用以鉴别诊断。

6诊断与鉴别诊断

结节性硬化症诊断目前主要基于临床表现。Roach等[12]2004年修改了美国结节性硬化症协会1998年制定的结节性硬化症诊断标准[13]，表明结节性硬化症的诊断需至少2个主要症状或1个主要症状和2个次要症状。其中主要症状包括:1)面部血管纤维瘤或前额的斑块;2)3处及以上色素减退斑;3)非外伤性甲或甲周纤维瘤;4)鲨革样斑( 结缔组织痣);5)室管膜下星形细胞瘤;6)室管膜结节7)大脑皮层结节;8)多发性视网膜结节性错构瘤;9)肾血管平滑肌脂肪瘤10)淋巴管平滑肌瘤病;11)单发或多发心脏横纹肌瘤。次要症状包括:1) 视网膜色素缺失斑;2)非肾性错构瘤;3)错构瘤性直肠息肉;4)多发性肾囊肿;5) 齿龈纤维瘤;6)骨囊肿;7)随机分布的牙釉质多发性凹陷；8)皮肤咖啡斑;9)脑白质放射状迁移束。

结节性硬化症型肾血管平滑肌脂肪瘤鉴别诊断主要包括：肾癌、肾盂癌、多发转移癌、脂肪瘤、畸胎瘤等。10%的肾癌有钙化，且易囊变坏死,肾血管平滑肌脂肪瘤一般无钙化。肾癌患者肾动脉造影大多可见肾动脉主干明显增粗,多量“血管湖血管池”，且可伴有动静脉瘘，此与肾血管平滑肌脂肪瘤者表现不同。另外肾癌AE1/AE3则表达阳性，HMB-45、SMA、Vimentin表达阴性。肾盂癌易破坏肾集合系统引起血尿,肿瘤多与肾实质分界不清。肾多发转移癌即使不及1 cm往往与肾实质边界较清。脂肪瘤境界清楚,内为均匀脂肪组织，部分可有细小分隔,但几乎没有软组织成分,肾及包膜下出血亦少见。肾脏畸胎瘤在临床上比较少见,其肿瘤组织中不仅有脂肪成分还可有钙化或骨组织。

7治疗

结节性硬化症型肾血管平滑肌脂肪瘤虽多为良性，但其有双侧发病倾向，较散发者侵袭性强，甚至有报道为恶性及淋巴结转移[14]，故多推荐积极治疗方案。最新指南[15]推荐对于无症状且<4 cm者，推荐短期应用mTOR抑制剂作为最有效的一线治疗[16]，同时每年评估临床症状、肾功能及高血压控制情况，如出现临床症状需行相关积极治疗，尽可能保留肾功能的肿瘤剔除术推荐首选。高血压患者应接受抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物为一线治疗，但避免应用血管紧张素转换酶抑制剂类药物。对于>4 cm者，文献[17]报道82%可为症状性，9%可能发生出血，肿瘤每年的增长率可能超过20%，因此对于此类患者无论是否有症状均推荐预防性治疗。手术方法包括：保留肾单位手术，选择性肾动脉栓塞术以及患肾切除术。选择性肾动脉栓塞术由于费用低、住院时间短、并发症少等特点被广泛采用，尤其是患者面临肾功能不全或急性出血危及生命时。但选择性肾动脉栓塞术依然有大概10%左右的并发症发生率，一旦出现往往需外科手术;而且高选择性动脉栓塞后约17%患者需要二次栓塞，因此推荐首选腹腔镜下保留肾单位手术。患肾切除术仅在无功能肾、肿瘤浸润周围组织、肾静脉瘤栓、强烈证据提示恶性肿瘤情况下才进行[18]。此外,冰冻及射频消融术也被一些专家推荐使用[19]。

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(收稿日期：2015-12-23)

[中图分类号]R737.11

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2016)02-0180-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.02.032

作者简介：李建(1991-)，男，硕士在读，主要从事泌尿系肿瘤的基础与临床研究。E-mail：27269503@qq.com通信作者：魏金星(1956-)，男，硕士，主任医师，博士生导师，主要从事泌尿系肿瘤的基础与临床研究。E-mail：weijinxing1956@163.com