1例克罗恩生物治疗患者预防性抗结核用药分析

余凤玮，聂 绩，袁 野

（重庆市渝北区人民医院药剂科，重庆 401120）

1例克罗恩生物治疗患者预防性抗结核用药分析

余凤玮，聂 绩，袁 野

（重庆市渝北区人民医院药剂科，重庆 401120）

目的 探讨克罗恩生物治疗患者预防性抗结核的必要性及合理性。方法 临床药师通过参与1例接受英夫利西单抗治疗患者的诊疗过程，循证分析患者生物治疗中预防性抗结核方案的必要性及合理性。结果 临床药师通过对英夫利西单抗治疗患者进行药学监护，为临床用药方案的合理性提供了建议。结论 临床药师参与克罗恩患者生物治疗预防性抗结核用药监护，有助于治疗方案的规范化和合理化，在克罗恩生物治疗预防性抗结核合理用药方案的制订及减少耐药性等方面发挥着重要作用。

临床药师；克罗恩病；英夫利西单抗；预防性抗结核；药学监护

克罗恩病（CD）为炎症性肠病（IBD），是一种慢性、反复发作且伴有腹痛、腹泻、出血和肠道吸收障碍的非特异性炎症性疾病。其病因和发病机制至今尚不清楚，目前的研究认为，主要由免疫因子介导，并与遗传因素、环境因素、肠道菌群等密切相关。传统治疗方法包括氨基水杨酸类、皮质激素及免疫调节剂等，但疗效有限。目前，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为一种抑制炎症因子对IBD的致病作用及作为治疗的靶点已得到广泛的研究，并收到了较好的临床疗效。患者在接受英夫利西单抗治疗的同时，容易诱发机会性感染，如结核分支杆菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染及其他机会性感染，均可导致各种各样的感染性疾病［1］。尤其是对于TNF-α拮抗剂应用中结核病的预防与管理问题，已成为临床必须面对的重要问题。笔者就此探讨1例克罗恩患者英夫利西单抗治疗期间抗结核预防用药合理性及其循证依据。

1 临床资料

患者，男，17岁，体重52 kg，起病急。主因“反复脐周隐痛、发热2年，再发2月”入院。先后多次于外院就诊，曾行腹腔镜探查术，诊断不详，病情未见明显好转。7个月前患者复查小肠 CT成像（CTE）考虑肠结核可能，复查肠镜，考虑回结肠多发溃疡（克罗恩病或肠结核，不明），病检提示：末端回肠黏膜溃疡伴水肿，结肠黏膜慢性炎伴糜烂，可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及少量浆细胞浸润。送切片至浙江大学邵逸夫医院IBD中心病理会诊，结果倾向于克罗恩病，遂加用美沙拉嗪缓释片+肠内营养乳剂治疗。此后，患者腹痛、腹泻、发热症状缓解，体重回升。近2个月，因间断进食辛辣刺激饮食，症状再发，体重下降约5 kg。

辅助检查：2015年7月13日，小肠CTE示，回肠中、远段、回盲部、盲肠、升结肠、横结肠肠壁不规则增厚、强化，腹腔多发肿大淋巴结，考虑肠结核可能；结肠腔内多发假性息肉可能；经肛小肠镜，于末端回肠可见数处纵行溃疡形成，边缘结节样增生，活检质软，于升结肠及部分横结肠可见片状糜烂形成，部分呈纵行分布，病变呈间断性，结节样增生明显，病变较前次检查稍有好转，考虑回结肠多发溃疡（克罗恩病或结核，不明）；病检提示，末端回肠黏膜溃疡伴水肿，结肠黏膜慢性炎症伴糜烂，可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及少量浆细胞浸润，复查血沉、T细胞斑点试验（TSPOT）、结核菌素试验（PPD）、弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等病原微生物检查（TORCH）、巨细胞病毒DNA、EB病毒核酸检测、大便培养等指标正常。浙江大学邵逸夫医院IBD中心病理会诊结果示，肠镜活检标本，结肠黏膜局部活动性炎症，可见隐窝脓肿，伴肉芽肿，小肠黏膜见幽门腺和淋巴管扩张，多见于克罗恩病和感染性疾病，如结核、真菌、细菌感染等，结合肉芽肿形态倾向于克罗恩病。

2 诊治经过

患者入院后完善相关检查。腹部CT提示：回肠、回盲部、盲肠、升结肠、横结肠及结肠脾曲肠壁节段性增厚，与2015年7月13日比较，病变范围增大，结肠肠腔内假性息肉形成可能，提示病变进展。隐血试验阳性，超敏C反应蛋白（28.39 mg/L）、C反应蛋白（29.0 mg/L），白细胞（12.11×109/L）、中性粒细胞百分率（74.6%）、血红蛋白（139 g/L）、肾功能、电解质、结合抗体、血沉、尿常规、降钙素原无明显异常。大便细菌培养无致病菌生长，真菌培养提示无真菌生长，真菌涂片未见真菌孢子及菌丝。复查肠镜：常规进镜70 cm处到达回肠末端，于末端回肠及右半结肠、降结肠及部分乙状结肠可见纵形溃疡形成，表面结节样增生，呈铺路石样改变，活检质脆，直肠黏膜光滑，印象为克罗恩病。内镜下表现支持克罗恩病，结合肠镜及相关检查结果，考虑为克罗恩病，回结肠型，狭窄型，活动期中度。

第3日，内镜下表现支持克罗恩病，暂禁食，予加强营养支持，即口服肠内营养乳剂+静脉营养，待营养状况改善后再进一步治疗；给予肠内营养乳剂（百普力）500 mL，分次口服，1日4次；同时，结合肠外营养方案。患者多次复查大便病原学检测，未见感染征象，加强营养支持治疗后体重及前白蛋白水平有所回升，血象及超敏C反应蛋白较前有所下降。

第16日，患者体重较前回升，一般情况良好，行英夫利西单抗治疗。重症监护下行英夫利西单抗治疗，继续监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度。输注前静脉注射地塞米松磷酸钠注射液5 mg，每组英夫利西单抗100 mg溶于0.9%氯化钠注射液250 mL静脉输注，共200 mg，分两组输注。

第17日，输注后监测24 h，未感发热、头昏、头痛、皮疹、心慌、呼吸困难等不适症状，一般情况良好。患者出院，继续予以肠内营养支持，嘱患者2周后返院行第2次英夫利西单抗治疗。预防结核方案：异烟肼片300 mg，口服，1日1次，同时给予谷胱甘肽片0.3 g，口服，1日3次。至出院后开始结核预防用药，周期为3个月。

3 治疗方案选择与分析

该患者病程长，病情复杂，反复多次就诊于外院，曾行腹腔镜探查术，多次行肠镜检查，未明确诊断，对症治疗效果不佳，肠道症状无改善，病情反复。克罗恩病与肠结核有相似的临床表现，如腹痛、腹泻、发热及大便性状改变，同时，克罗恩病与肠结核病理和内窥镜表现不典型不易鉴别，两者病史均较长，都是肠道慢性肉芽肿性疾病。由于克罗恩病诊断缺乏金标准，与肠结核的鉴别诊断相当。患者先后复查结核相关指标混合淋巴细胞培养+干扰素试验、结核杆菌γ-干扰素释放试验阴性，聚分酶链式反应（PCR）法结核杆菌DNA阴性，但患者发热、血沉加快及肠镜检查倾向于肠结核，病理提示不排除肠结核。此次入院后，完善相关检查，随着病情的发展，复查肠镜，内镜下表现支持克罗恩病，结合肠镜及相关检查结果，考虑为克罗恩病，回结肠型，狭窄型，活动期中度。且患者为青少年，病变范围广，存在2个高危因素，有指征予英夫利西单抗降阶梯治疗，患者体重指数为17.8，建议暂禁食，予加强营养支持，即口服肠内营养乳剂+静脉营养，营养状况改善后行英夫利西单抗治疗，同时加用异烟肼预防结核并保肝治疗。至出院后开始抗结核预防性用药，周期为3个月。

根据2013年版INF拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识提示，TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌，能够促进结核病分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散。当TNF-α的作用被阻断后，这些保护作用减弱或消失。因此，应用TNF拮抗剂治疗存在增加结核病发生的可能［2］。TNF-α治疗对象是需要接受潜伏性结核检验和预防性治疗的高危人群。接受TNF拮抗剂治疗的患者都应在用药前明确是否存在潜伏性结核及陈旧性结核病。潜伏性结核及陈旧性结核病患者在接受TNF拮抗剂治疗前，需给予预防性抗结核治疗［2］。2015年，世界卫生组织（WHO）发布的潜伏性结核感染管理指南［3］中指出，接受TNF-α治疗的患者进行预防性治疗可获得明确受益。可见，在应用TNF-α拮抗剂的潜伏性结核患者中进行预防性治疗非常必要。接受TNF-α治疗的患者为结核病易感人群或具有高风险进展为活动性结核的患者，需要进行潜伏性结核筛查和预防性治疗。该患者接受TNF-α治疗前，结合患者临床症状、体征，并完善影像学、血沉、超敏C反应蛋白、结核杆菌γ-干扰素释放试验，排除活动性结核及陈旧性结核感染。

对于治疗方案及治疗时机的选择，该患者治疗方案为进行第1次TNF-α治疗后进行单药异烟肼片300 mg，口服，1日1次。而有关预防性抗结核治疗的药物选择及疗程，临床药师查阅相关资料，目前各国尚无统一的方案，单药异烟肼300 mg治疗9个月是美国疾病控制与预防中心（CDC）及大部分国家推荐的预防性抗结核的治疗方案。方案为：15 mg/kg，最大剂量为300 mg/d，1日1次，疗程6～9个月。2013年，美国CDC评估此方案疗程至少6个月，9个月疗效优于6个月，但6个月依从性更好［4］。2015年，WHO发布的潜伏性结核感染管理指南［3］提示，9个月和6个月INH可视为等效，有效率可达90%。但此方案疗程较长，且需要每天服用，患者依从性较差。同时，该指南还推荐了其他治疗方案：1）单药利福平（RIF），10 mg/（kg·d），最大剂量为600 mg，1周2次，疗程4个月；2）异烟肼/利福平（INH/RIF），INH 15 mg/kg，最大剂量为300 mg/d，1日1次；RIF 10 mg/（kg·d），最大剂量为600 mg，1周2次，疗程3～4个月；3）异烟肼/利福喷丁（INH/RPT），INH 15 mg/kg，最大剂量为300 mg/d，1日1次；RPT 10 mg/kg，最大剂量为900 mg/d，1周1次，疗程3个月。

目前，我国结核病发生率高，耐药结核病的比率也较高，故不推荐单药预防性治疗，推荐采用联合治疗［2］。根据2013年版肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识建议，治疗方案：1）异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，连续治疗6个月；2）异烟肼0.6 g，1周2次，利福喷丁0.6 g，1周2次，连续治疗6个月；3）在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNF拮抗剂。

2013年，香港IBD学会应用生物制剂治疗炎症性肠病共识声明［5］，对于接受TNF-α治疗的这类高风险人群，在接受生物治疗6～9个月期间应密切监护结核感染，对于高风险潜伏性结核患者可采用化学预防用药，用药周期：单用异烟肼6～9个月，单用利福平4个月或联合应用异烟肼+利福平3个月，同时在接受TNF-α治疗前1个月应开始预防性抗结核治疗。2014年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）第2版欧洲循证共识：炎症性肠病机会性感染的预防，诊断和处理［6］中指出，对于预防性抗结核治疗后TNF-α治疗时机无相关前瞻性对照研究。

该患者治疗方案：进行第1次TNF-α治疗后进行单药异烟肼片300 mg，口服，1日1次，计划治疗周期为3个月。临床药师查阅相关指南及文献后认为，该患者治疗方案中的药物选择及治疗时机有待改进。结核病发生率高的同时耐药结核病的比率依然较高，我国耐多药结核病与其他国家相比十分严重。我国不推荐单药预防性治疗，推荐采用联合治疗［2］。单独应用异烟肼预防性抗结核不适宜。根据国内外多数指南推荐建议：在接受TNF-α治疗前1个月应开始预防性抗结核治疗。香港指南推荐在接受TNF-α治疗前1个月应开始预防性抗结核治疗；我国INF拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识推荐，在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNF拮抗剂。本治疗方案中，在接受TNF-α治疗前未接受任何预防性抗结核治疗。同时，对于该治疗周期也应相对延长，根据WHO推荐疗程6～9个月，该治疗方案中治疗周期3个月缺乏循证依据。

4 讨论

用药前筛查及必要的预防性抗结核治疗仅能降低潜伏性结核活化的风险，并不能完全消除。该患者虽应用异烟肼预防性抗结核，但在应用TNF拮抗剂治疗过程中发生结核的风险依然存在，须严密监测。应严密监测患者的临床症状、体征及胸部X线摄片。对于TNF拮抗剂停用后是否依然存在增加结核感染的可能目前不得而知，依据药物在体内清除需要5个半衰期，建议对于结核感染的监测应随访至停药后3个月［2］。

该患者的治疗方案中，采用预防性抗结核治疗药物异烟肼联合谷胱甘肽保肝治疗。异烟肼为肝毒性药物，但相对于联合多联抗结核药物而言肝毒性相对较低，但仍是主要不良反应。CDC中心2013年指出，单药INH方案的不良反应主要有无症状的肝酶升高（10%～20%）、药物性肝炎（0.1%）、周围神经病变（＜0.2%）［7］。根据2013版中国抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议中指出，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等发生药物性肝损伤的频率较高，同时，推荐对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前证据较少，且存在争议。该患者为克罗恩患者，存在肠道吸收功能不良，且营养状况相对较差，体重指数为17.8，且克罗恩患者处于急性期时需禁食禁饮，会进一步加重营养功能不良。营养不良是药物性肝损伤的高危因素，营养不良或低蛋白血症易导致药物性肝损伤。故该患者预防性抗结核治疗期间合并使用保肝药物是必要的。在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化，前2个月每1～2周监测肝功能1次，此后，若肝功能正常可每月监测1～2次。指南推荐的主要保肝药物有还原型谷胱甘肽。还原型谷胱甘肽主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器官，与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用，故该治疗方案中联合谷胱甘肽保肝治疗较适宜。

［1］Ferreira J，Grochowsky J，Krakower D，et al.Mycobacterium marinum：an increasingly common opportunistic infection in patients on infliximab［J］.Am JGastroenterol，2012，107（8）：1 268-1 269.

［2］肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组.肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识［J］.中华风湿病学杂志，2013，17（8）：508-514.

［3］The World Health Organization.The World Health Organization Guidelines on the management of latent tuberculosis infection 2015［J］.Thorax，2015，67（12）：1 121.

［4］程馨禾，边赛男.潜伏性结核分枝杆菌感染的预防性治疗［J］.中华实验和临床感染病杂志（电子版），2016，10（2）：129-136.

［5］Hong Kong IBD Society.Use of biologics for inflammatory bowel disease in Hong Kong：consensus statement［J］.Hong Kong Med J，2013，19（1）：61-68.

［6］The European Crohn′s and Colitis Organisation.Second European evidence-based consensus on the prevention，diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease［J］.J Crohns Colitis，2014，8（6）：443-468.

［7］Center for Disease Control and Prevention.Latent tuberculosis infection：A guide for primary health care providers［R］.Center for Disease Control and Prerention，2013.

Medication Analysis of Preventive Antituberculotics of Infliximab Treatment for 1 Cases of Crohn′s Disease

Yu Fengwei，Nie Ji，Yuan Ye
（Department of Pharmacy，Yubei District People′s Hospital，Chongqing，China 401120）

Objective To investigate the necessity and rationality of preventive antituberculotics for Crohn′s Disease patient treated with biological agent.Methods Clinical pharmacist participated in the consultations for 1 case of Crohn′s Disease patient treated with infliximab.According to the latest evidence-based medicine，clinical pharmacist analyzed the necessity and rationality of using preventive antituberculotics for the Crohn′s Disease patient treated with biological agent.Results Clinical pharmacist provided reasonable advice during the whole pharmaceutical care process of the Crohn′s Disease patient treated with infliximab.Conclusion The pharmaceutical care for the Crohn′s Disease patient with preventive antituberculotics of infliximab treatment is beneficial to promoting the standardization and rationality of Crohn′s Disease treated with biological agent.It plays an important role in reducing adverse drug reactions and promoting rational administration of drug.

clinical pharmacist；Crohn′s disease；infliximab；preventive antituberculosis；pharmaceutical care

余凤玮（1987-），硕士研究生，研究方向为临床药学，（电子信箱）yufengwei926@sina.com。

2016－06－11）

R969．3；R952

A

1006－4931（2016）19－0072－04