阿尔茨海默病免疫治疗新进展及其药物研发展望

于红梅，方 宇

（1.西安交通大学医学部药学院药事管理与临床药学系，陕西 西安 710061；2.西安交通大学药品安全与政策研究中心，陕西 西安 710061）

阿尔茨海默病免疫治疗新进展及其药物研发展望

于红梅1，2，方 宇1，2

（1.西安交通大学医学部药学院药事管理与临床药学系，陕西 西安 710061；2.西安交通大学药品安全与政策研究中心，陕西 西安 710061）

阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征是脑内 淀粉样蛋白（A ）沉积形成的老年斑和tau聚集形成的神经纤维缠结。AD免疫疗法是这一领域中的新突破，免疫治疗药物主要包括非甾体抗炎药、主动和被动免疫治疗药物。目前的研究表明，仅清除A 并不能阻止AD的进展，而直接以tau蛋白为靶点的免疫治疗策略是目前的重要研究方向。已经有越来越多的研究者和医药企业开始关注AD的免疫疗法，虽面临巨大挑战，但获得这一领域药物研发的成功，无疑将会产生巨大的经济和社会效益。

阿尔茨海默病；免疫治疗；药物研发

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是老年人常见的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因。在社会老龄化日趋严重的情况下，其发病率逐渐增高，已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病。目前全球有超过2 000万的AD患者，预计2050年后，AD患者将达13 500万［1］。据保守估算，我国目前至少有600万AD患者，到2020年将超过1 000万，AD已成为严重的公共卫生问题。AD病因迄今不明，其主要病理特征是脑内β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积形成的老年斑和tau异常磷酸化后聚集形成的神经纤维缠结［2］。近年来，AD的发病机制主要有以下假说：基于淀粉样斑块的Aβ沉积假说，基于神经元纤维缠结的tau蛋白过度磷酸化假说，基于长期炎性反应造成脑损伤的炎症假说，基于突触功能失调及神经元死亡的神经损伤假说［3］。目前，许多处于临床前或临床试验阶段的AD药物都是通过干预炎性反应或免疫反应发挥作用，包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、主动或被动免疫治疗药物、他汀类药物、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂、ω-3脂肪酸类及胆碱酯酶抑制剂［4］。现对AD治疗中最常用的NSAIDs和免疫治疗药物研究进展进行综述。

1 NSAIDs治疗

流行病学调查显示，长期服用NSAIDs的老年患者发生 AD和认知障碍的危险性明显降低［5-6］，提示NSAIDs具有治疗AD的潜在应用价值，因此有了不同NSAIDs如布洛芬、萘普生和罗非昔布等用于AD的临床研究。但也有研究表明，平均年龄74～75岁的老年患者在服用NSAIDs后发生AD的风险未能降低［7-8］。

有研究者用NSAIDs多次开展AD的临床试验，但均以失败告终，这些NSAIDs主要分为两类：一类为非选择性环氧合酶（COX）抑制剂，如吲哚美辛、布洛芬、萘普生等；另一类为COX-Ⅱ选择性抑制剂，如塞来昔布、美洛昔康、罗非昔布等［9］。COX可催化花生四烯酸氧化为前列腺素G2（PGG2），再还原为前列腺素H2（PGH2）。在前列腺素E2（PGE2）合成酶的催化下，PGH2在体内转变成PGE2。PGE2广泛分布于机体的组织和细胞中，是体内含量最多的前列腺素，其生理学作用十分广泛，包括调控免疫反应、血压、胃肠完整性和生育功能等。前期的研究显示，AD患者在额皮质和海马区域的COX-ⅡmRNA和蛋白处于高表达状态［10-11］。体外试验和动物试验也证实，某些NSAIDs能减少Aβ生成［12］。这促使研究者进一步开展临床试验确证NSAIDs防治AD的功效。但用阿司匹林、非甾体类抗炎药和甾体类抗炎药治疗AD的临床试验均宣告失败，并未发现有助于改善患者的认知障碍和生活质量［7］。但轻度认知障碍患者在服用阿司匹林类似物三氟柳后减少了痴呆的发生率［13］。此外，有动物试验研究表明，布洛芬或氟比洛芬减少Aβ生成的作用与其抑制COX相关的抗炎作用无关［14-15］，提示应进行充分的NSAIDs临床前研究，以保证AD临床试验的成功。

众所周知，在AD临床症状出现之前的数年，AD的病理改变就已经开始发生。基于此理论，美国国立老年研究所资助了一项AD抗炎预防试验（ADAPT），用于研究NSAIDs能否延缓AD发病或老年相关的认知衰退［15］。试验结果显示，NSAIDs对认知衰退等临床症状无任何改善，塞来考昔甚至导致了严重的心血管不良反应，萘普生甚至能轻微地加速认知衰退［16］。值得注意的是，实际上萘普生缺乏能降低Aβ生成［14］。另外一项进行了2年的临床试验研究发现，NSAIDs可加重重度AD患者的病理损伤，而在临床症状发生前的2～3年，NSAIDs预防给药可减少AD发病率［8］。以上结果提示，应在AD早期开展NSAIDs临床试验，同时需要延长给药周期及增加随访频率。

2 主动免疫治疗

AD患者脑内发生的局部炎性反应实质上是各种因素造成的免疫反应，虽然NSAIDs能一定程度抑制AD病变过程中的炎性反应，但针对Aβ和tau蛋白为靶点进行的主动和被动免疫治疗为预防和治疗AD打开了一个全新视角。文献［17-19］报道，在转基因模型小鼠中通过注射疫苗主动免疫可降低脑组织内Aβ的沉积，在随后的发育过程中表现出斑块沉积明显减少、突触密度显著增加和认知功能显著改善。2000年，AN-1792疫苗首先进入多中心、随机、双盲对照Ⅰ期临床试验，它是由 Aβ42肽段和表面活性皂素佐剂QS-21组成的复合物。试验组有59%的受试者出现抗Aβ反应，且该药耐受性良好，无不良反应。然而，在Ⅱ期临床试验中，约6%的受试者出现无菌性脑膜脑炎而使试验提前终止［20］。这一不良反应与抗体反应无关，主要是由于所用佐剂导致Th1细胞浸润进入中枢神经系统，引起自身免疫神经炎性反应［21］。虽然后续的研究发现，受试者脑内淀粉样沉积斑块减少，但并不能改善认知功能、延迟痴呆进展或死亡。这可能是因为抗Aβ免疫治疗缺乏对神经纤维缠结的降解或清除作用［22］。

制备安全有效的疫苗成为AD研究的方向。理想的疫苗应不含有T细胞表位、保留B细胞表位，避免激活Th1型细胞，提高安全性和免疫应答能力。最新设计的疫苗多为保留N端（B细胞表位）而去除C端（T细胞表位）的 Aβ短肽［23-25］、耦合病毒样颗粒的 Aβ短肽［23，25］、与外源载体蛋白耦合的 Aβ短肽［24，26］，如 ACC-001，CAD-106，V950，AFFITOPE，UB311，可溶性Aβ1-30，Aβ1-15，ACI-24，Aβ3-7组成的 EFRH肽，两拷贝Aβ1-11组成的PADRE疫苗肽等，这些疫苗安全性均好，部分已进入临床研究。

3 被动免疫治疗

采用被动免疫方法直接注射以Aβ或其他AD靶点的单克隆抗体可避免主动免疫过程中出现的不良反应。虽然被动免疫治疗往往需要重复注射抗体，但在免疫过程中若出现不良反应能及时终止，优势明显。目前的一些临床研究和动物试验表明，被动免疫治疗可以明显减少AD模型小鼠的Aβ聚集，改善AD患者的认知障碍［27-30］。同其他治疗方式一样，被动免疫治疗也会引起不良反应。Buttini等［17］和Breitner等［8］发现，用针对Aβ氨基末端的抗体被动免疫转基因鼠会造成脑微出血，当AD患者暴露于血液高滴度的抗体中时，很可能使脑血管壁遭到破坏而导致微出血和血管性水肿［31-34］。

Bapineuzumab是最早用于临床的抗Aβ人源单克隆抗体，其通过小胶质细胞介导吞噬作用或外周降解机制清除Aβ。令人遗憾的是，由于Bapineuzumab没有达到改善认知和行为的预期目标，其Ⅲ期临床试验被迫提前终止［35］。但另有一些临床试验表明，被动免疫治疗对AD患者有效，如Solanezumab可改善轻度AD患者认知能力的降低，特定剂量范围的BIIB037（3 mg/kg和10 mg/kg）对轻度AD的记忆和行为改善有统计学意义［36］。BIIB037的Ⅱ期临床试验采用Aβ斑块PET示踪剂Florbetapir F-18检测患者脑内Aβ的聚集情况，治疗26周和54周显示，BIIB037能显著降低Aβ斑块水平，但也有人对该结果提出质疑。Bapineuzumab在Ⅲ期临床试验中显示，APOE 4基因携带者给药组与对照组之间的疗效无显著性差异，而用Pittsburg B-PET检查显示，两组Aβ水平差异显著，实际上Aβ的差异是由于对照组患者的Aβ生成过多［35］。新一代人源性单克隆抗体的靶标主要定位在特定形式的Aβ，如Crenezumab以低聚体Aβ为作用靶标，BAN2401和SAR228810以Aβ前体为作用靶标，BII037以难溶性Aβ为作用靶标。

作为被动免疫治疗的另一种方式，来自健康人血浆的静脉注射免疫球蛋白（IVIg）可用于治疗免疫缺陷病和自身免疫疾病，并已有相关临床研究报道［37］。有临床试验观察了低剂量IVIg治疗AD患者的疗效［38-39］。尽管小型的临床试验提示IVIg可改变Aβ水平，改善AD症状，但小样本资料可靠性较差，无法得出明确结论。随后进行IVIg或安慰剂治疗390例AD受试者共18个月的Ⅲ期试验，试验结果未显示出IVIg能减缓AD进展，长时程Ⅲ期试验因此提前终止，但APOE4基因携带者和中度AD患者采用IVIg治疗显示有一定疗效［39］。因此，应进行更长期的临床试验考察IVIg治疗特定患者如APOE4基因携带者和中度AD患者的效果。

根据已有的临床试验结果，科研人员进行了IVIg治疗AD作用机制的大量基础研究。药代动力学分析表明，IVIg能少量到达脑组织，但这已达到了有效作用浓度［40］。与IVIg治疗其他免疫疾病的机制相同，IVIg是通过免疫调节作用对AD模型动物发挥疗效。AD模型动物予IVIg治疗后，骨髓细胞CX3CR1表达减少，CD4+/CD8+T细胞比例改变，活化的小神经胶质细胞数量增加，脑中C5a水平升高［41-44］。虽然体外试验表明IVIg能减少Aβ含量，但也有研究结果与此不同。不过AD模型鼠动物试验表明，IVIg可促进突触可塑性和神经细胞再生，升高低聚体Aβ水平［41-43］。用老年鼠开展的条件性恐惧试验结果表明，IVIg可改善识别记忆功能和僵住（冻结）现象［41，43］。迄今IVIg的临床试验虽未达到预期目标，但基础研究已揭示出IVIg治疗AD的免疫和非免疫相关机制，这很可能成为免疫治疗的新方法。

4 其他AD免疫治疗靶点

目前的研究表明，仅清除Aβ并不能阻止AD病程进展，Aβ斑块沉积密度与临床AD的严重程度并不完全相关。tau蛋白异常磷酸化形成的神经元纤维缠结是AD的一个重要病理特征，tau蛋白与AD的临床表现关系更密切［45］。因此，直接以tau蛋白为靶点采用主动或被动免疫治疗策略减少神经元纤维缠结或降低tau水平，是目前的重要研究方向。用磷酸化 tau蛋白片段（tau379-408）主动免疫P301L转基因小鼠能增加可溶性tau水平和减少难溶性tau水平，提示难溶性tau的清除可能是通过tau蛋白状态间的转变而实现的，虽然tau免疫治疗没有延缓P301L转基因小鼠的病理进展，但能改善动物的运动功能［46］。这与其他动物试验的结果一致，表明以tau为靶点的免疫治疗对AD有效［47］，亦有抗tau主动免疫的临床试验已经实施［48］。与抗Aβ免疫治疗相似，也有研究报告抗tau免疫治疗产生了不良反应。Rosenmann等［49］使用人类全长重组体tau蛋白主动免疫C57BL/6野生型雌鼠，动物表现出神经胶质增生、脑组织炎细胞浸润、轴突损伤、神经元纤维缠结样的病变，以及类似于EAE模型的运动功能障碍，提示采用以内源性脑蛋白为靶点的免疫疗法具有一定风险。

采用被动免疫方式抑制Aβ生成通路中的关键分子也是目前研究的热点，如给动物注射BACE1特异性单克隆抗体可减少脑中Aβ的生成［50］。也有研究者开始关注以AD的最大基因风险因子APOE4为靶点的免疫治疗［51-52］。

5 研发展望

目前已经批准用于阿尔兹海默病治疗的药物，只能减轻疾病症状，无法延缓疾病进展。免疫疗法是近年来治疗AD的新方法，目前免疫治疗主要分为2个方向：一是抑制免疫反应，二是加速脑内A迄和tau蛋白的清除。获得这一领域药物研发的成功，将会是AD领域里程碑式事件。随着老龄化问题的日益严重，以及AD的高发病率，延缓疾病进展药物的研发成功，无疑将会获得巨大的经济回报和社会回报。已经有越来越多的研究者和医药企业开始关注AD的免疫疗法，该领域也成了跨国制药公司的必争之地，多家著名跨国制药公司，包括罗氏、辉瑞、强生、礼来等，都投入了大量资金进行这一领域的药物研发，但也面临着巨大挑战。

首先，关于AD发病机制的各种假说，均处于理论探索阶段，尚未获得临床研究的成功验证。基于任何假说进行的药物研发，都需要承担巨额投资失败的风险。当前在这一领域进行的药物研发，除了在研项目，均以失败告终。但各大制药公司在遭遇惨败之后，依然重整旗鼓，屡败屡战，足以见证各制药公司对这一领域前景的坚定信心。各制药公司在这一领域的竞争，不仅是研发水平的较量，也是经济实力的抗衡。如果国内制药企业想开展这一领域的药物研发，显然不能仅仅依靠企业自己的力量。目前，中国政府已推出多项政策，鼓励老年多发疾病治疗药物的研究。企业可以通过申请政府项目支持，获得更充足的研发投入，或通过与其他制药企业合作来共同承担投资风险。

与其他领域的药物研究相比，除了巨大的资金投入风险，AD免疫治疗药物面临的另一个问题是临床开发所耗时间更长。这与AD疾病的本身特点及患者人群有关。当前，AD免疫治疗药物的目标是延缓疾病的进展。AD作为一种进展性、神经退行性疾病，从临床上出现症状到死亡的病程平均为10年［53］。患者从开始用药至临床试验终点，即达到疗效和安全性指标，需要更长的时间。另外，临床研究的患者均存在不同程度的认知功能、行为功能和日常生活功能障碍，多数不能独立参加临床研究，需要家人陪伴，这就造成临床研究入组慢及患者依从性差等问题。对北京某一社区的100名60岁以上老年人和100名20～50岁人群进行的问卷调查显示，83%的老年人主观愿意进行AD疾病的筛查；78%老年人表示如果经筛查确认患有AD，将愿意加入此类临床试验研究。同时，72%的20～50岁人群表示不能保证按时陪同老人参加此类研究。因此，AD治疗药物临床研究的顺利推进，还需要对患者家属进行疾病知识普及，提高他们参加临床研究的积极性。

目前，虽然AD免疫治疗药物的研发面临着巨大挑战，进入临床试验的免疫治疗药物大多因为疗效或不良反应问题以失败告终，但并不能说明免疫治疗策略失败。这些临床试验的终点，实际上是新的治疗思路和策略的起点。通过深入了解AD的发病机制及仔细分析动物试验和临床研究的试验结果，也将为AD的免疫治疗带来新的希望。

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Advances in Immunotherapies and Drug Development Prospect for Alzheimer′s Disease

Yu Hongmei1，2，Fang Yu1，2
（1.Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmacy，Health Science Center，Xi′an，Shaanxi，China 710061； 2.Center for Drug Safety and Policy Research，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061）

The main pathological signature of Alzheimer disease（AD）is characterized by β amyloid deposits in the form of extracellular amyloid β（Aβ）plaques and tau protein aggregates in the form of intracellular neurofibrillary tangles（NFT）.An exciting new approach to treat AD is the immunization approach.Immunotherapeutic agents mainly include nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAID），passive and active immunization.Recent studies have indicated that AD clinical progress can′t be slowed only by cleaning Aβ，and the current main development direction is the immunotherapy targeting tau protein.More and more researchers and pharmaceutical companies start paying attention to AD immunotherapy.Although facing great challenge，huge economic and social returns will be delivered by succeeding in AD drug development.

Alzheimer′s disease；immunotherapy；drug research&development

于红梅，硕士研究生，研究方向为药事管理与药物政策，（电子信箱）yhmei123@tom.com；方宇，博士后，教授，特聘研究员，博士生导师，研究方向为药事管理与药物政策，本文通迅作者，（电子信箱）yufang@ mail.xjtu.edu.cn。

2016－07－11）

R741．05；R971

A

1006－4931（2016）19－0001－05