重组人粒细胞刺激因子临床应用安全性评价与合理用药

邓小军，徐蜀远，杨丽萍

（四川省自贡市第三人民医院，四川 自贡 643020）

重组人粒细胞刺激因子临床应用安全性评价与合理用药

邓小军，徐蜀远，杨丽萍

（四川省自贡市第三人民医院，四川 自贡 643020）

目的 探讨重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）临床应用中的安全性，为临床合理用药提供参考。方法 搜索数据库国内外有关rhG-CSF临床应用中不良反应的相关文献，并进行归纳分析。结果 rhG-CSF常见不良反应主要包括发热、肌痛、乏力、流感样症状、皮疹、注射部位反应等，一般较轻微，无需特殊处理；严重不良反应有休克、急性肾衰竭、成人呼吸窘迫综合征和间质性肺炎等，需停药和急救，但较少见。结论 rhG-CSF多年来的临床实践和相关临床研究证实其具有良好的安全性，但药品说明书罗列及相关文献报道的一些严重不良反应需引起临床充分重视，用药前详细询问过敏史，用药后密切观察，防范严重不良反应的发生，并积极处理，使发生后的损害后果降低到最小。

重组人粒细胞刺激因子；安全性评价；合理用药

重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）可用于多种原因所致的中性粒细胞减少症，20余年来的临床应用实践证实了其疗效和安全性良好，为患者带来巨大获益的同时，也存在一些不良反应（ADR），如休克、急性肾衰竭等，值得关注。笔者收集了国内相关数据库对rhG-CSF临床应用的安全性报道，并进行综合性评价，尤其关注较常发生及少见但严重的ADR，以期为临床合理用药提供参考。

1 作用特点

rhG-CSF是一种利用蛋白组学和基因克隆技术制成的人工重组造血细胞因子，作用于中性粒细胞及其祖细胞，可特异性地刺激粒系造血祖细胞和脊髓细胞释放、分化成熟粒细胞，并增强成熟粒细胞吞噬抗原和产生超氧阴离子的能力，进而提升杀菌能力，从而增强机体的防御功能。rhG-CSF经静脉或皮下注射后，主要分布于肾脏、骨髓和血浆中，以氨基酸代谢途径被降解，主要经尿液排泄。经皮下注射其半衰期3.5 h，清除率为0.5～0.7 mL/（min·kg）。于景敏等［1］报道，rhG-CSF的清除直接依赖于中性粒细胞数量。化学治疗（简称化疗）引起粒细胞减少时，药物清除速率较慢；而当药物起效、粒细胞数量回升时，药物清除速率会迅速增加，致血清药物浓度迅速下降。这种负反馈调节现象主要源于药物清除依赖于粒细胞介导的清除机制，清除率与粒细胞绝对计数值呈正相关，即粒细胞绝对计数值愈高则药物清除率愈大。此特点可为临床治疗适时调整剂量和方案提供参考。

2 ADR及防治

2.1 一般ADR

李舜等［2］收集了1981年至2011年国内外发表的有关rhG-CSF的ADR相关文献，并进行荟萃分析，发现报道的rhG-CSF的ADR普遍较轻微，如骨骼肌肉疼痛、皮疹、头痛、感冒样反应、乏力和注射局部反应等，与药品说明书中所述的常见ADR相符合。

发热：是rhG-CSF的常见ADR，因使用rhG-CSF时多伴有粒细胞减少，故热型需与感染性发热进行鉴别。rhG-CSF引起的发热多出现在注射后30 min内，热型不规则，无畏寒及寒战，临床不能找到明确感染灶。低热可对症处理，观察体温变化，而高热则需及时处理。在一时难以明确发热原因时，需行微生物检测，据情况使用抗菌药物，密切观察患者体温变化及毒血症状，必要时暂停用药［3］。

过敏样反应：如Sweet综合征与皮肤过敏反应［4］，注射部位药物性皮炎和硬结，畏寒发热、流感样反应、皮疹、荨麻疹、颜面浮肿、呼吸困难、心动过速及低血压，多在用药30 min内发生。对于轻微的过敏症状，一般无需特殊处理，停用后短时间内即可缓解；而对于颜面浮肿、呼吸困难、心动过速等情况，予立即停药，并予抗组胺药、糖皮质激素、支气管扩张剂和（或）肾上腺素等对症处理，症状能迅速消失。发生上述ADR的病例不应再次用药。

骨骼肌肉疼痛：是rhG-CSF的常见ADR，可见于10% ～30%的患者［5］，多见于用药后48～96 h，而24 h后及7 d后发生相对较少。骨痛是使用rhG-CSF过程中血细胞上升的重要表现［6］。rhG-CSF升粒细胞的作用呈双峰形曲线，第1峰被认为是促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，第2峰则为刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致［7］。因此，使用时需密切重视骨痛的发生，以便及时监测血常规变化，决定下一步方案。原因考虑系用药后骨髓腔内白细胞大量增生压迫到附近骨质，致肌肉酸痛、骨痛、胸痛及腰痛。骨痛的部位固定，呈持续性胀痛、隐痛或酸痛，伴有按压痛和叩击痛，晚间疼痛加剧。但多表现为轻到中度疼痛，患者一般可忍受，无需特殊处理。如患者无法忍受，可用非麻醉性镇痛药物控制症状；另外，适时变换体位减少压迫，行物理按摩等方法也可作为缓解骨痛症状的措施［8］。

消化道反应：部分病例报道有出现食欲不振，或肝功能异常，腹泻等。一般较轻微，停药后不久即可恢复。

其他：如头痛、乏力，患者能耐受；轻度和中度的尿酸、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酯酶可逆性升高，多为一过性升高。

2.2 少见及严重ADR

近年，rhG-CSF引发的ADR病例报道发现，其少见但严重的ADR包括休克、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、幼稚细胞增多症、急性过敏反应、急性肾衰竭、严重精神异常、失眠［9］等。

休克：文献［9-10］报道，rhG-CSF经皮下注射后可出现过敏性休克。其中1例患者使用该药150 μg，3 min后突然出现“全身颤抖不止，神智不清，呼叫不应”，心率240次/分，心电图呈室上性心动过速，SpO2下降，血压未测出。立即予药物复律、胸外心脏按压、气管插管等抢救，72 h后患者神志转清，予拔出气管插管［9］。因休克发生迅速，应用时要严格掌握指征，详细询问患者和家族过敏史，对rhG-CSF过敏者禁用，对有严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用；同时，提前做好急救准备，用药后至少2 h内均密切观察患者状况，一旦出现问题立即停药，及时对症处理，避免发生严重后果。

急性肺损伤（AU）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：龙女等［11］报道，由于rhG-CSF升高白细胞和粒细胞，极少数患者会因白细胞淤滞而诱发AU/ARDS等。病因可能为应用rhG-CSF致白细胞急剧升高，大量白细胞在肺毛细血管内滞留、聚集，多种炎性介质和细胞因子释放而致肺局部血管内皮损伤引发急性肺损伤（ALI）。治疗原则为尽早除去或控制原发病和诱凶，即纠正休克和水电解质失衡，合理应用抗生素抗感染等；机械通气辅助呼吸，有效纠正低氧血症，为病因治疗赢得时间；可用前列环素、NO及阿米三嗪选择性地降低患者肺动脉压，改善通气灌注平衡。但糖皮质激素、NO等在ALI中的治疗价值尚不确定［12］。患者白细胞过度升高，可能与个体差异有关，但也可能与监测不到位有关，本已明显升高仍未停用或调整剂量。故建议在用药期间加强监测血常规变化，及时调整剂量或根据情况停药。

急性肾衰竭：邸雅南等［13］报道，1例男性失代偿期肝硬化患者，皮下注射rhG-CSF每日200 μg，次日患者出现尿色变深，第4日出现眼睑水肿及肉眼血尿、少尿等症状。血尿素氮（BUN）从4.8 mmol/L升至7.9 mmol/L，肌酐（Cr）由113 μmol/L升至154 μmol/L，但仍均在正常范围。予停用rhG-CSF，给予还原型谷胱甘肽、呋塞米等对症治疗，2周后肾功能恢复正常。该患者在用药前肾功能正常，用药后出现异常，故考虑系rhG-CSF所致急性肾衰竭。其作用机制可能与rhG-CSF特异地刺激粒细胞前体的增殖、分化，促进成熟粒细胞向外周血大量释放，引起肾血流量减少，以及个体对rhG-CSF敏感性相关。该病例报道提示，在应用rhG-CSF期间应密切关注尿色、尿量的变化，及是否出现浮肿等症状，同时及时检测肾功能、尿常规。一旦出现上述情况则立即停药，及时给予妥善治疗。

严重的精神异常：腾雪等［14］报道，1例直肠癌术后化疗患者，化疗后第7日予rhG-CSF 100 μg皮下注射约5 min后，突然不明原因出现情绪狂躁、肢体抽搐及恶心呕吐，并伴呼吸困难，监测脉搏和血压正常，考虑为该药所致精神异常症状。立即肌肉注射盐酸异丙嗪注射液和地塞米松磷酸钠注射液对症治疗，0.5 h后患者肢体抽搐症状加重，烦躁不安状况未缓解，给予静脉注射地西泮注射液镇定2次及再行抗过敏治疗，患者上述症状逐渐消失。与刘晓铃等［15］报道结果相似，推断时间上与用药具有相关性，但作用机制不明。

脾脏增大：宋伟等［16］的研究所示，28例使用rhGCSF［5 μg/（kg·d），5 d］的健康造血干细胞捐献者的脾脏大小变化情况的研究，结果显示，rhG-CSF可使健康供者脾脏在短期内明显增大，这与中性粒细胞数量及细胞表面CD11b的表达相关。第5日注射后第1天，供者中性粒细胞数量明显升高，达注射前的9倍，同时其表面黏附因子CD11b表达亦增加。CD11b的高表达与血液发生高凝状态相关。有研究证实，糖皮质激素可减弱中性粒细胞表面CD11b的表达，从而减少粒细胞与内皮细胞间的互动，减少血流阻力。另外，国内外报道的脾脏破裂案例中［17］，rhG-CSF用量多为10～20 μg/（kg·d）×5 d，明显高于宋伟等［16］的报道。故建议应用rhG-CSF动员时，应注意选择合适剂量，既能发挥动员造血干细胞的良好效果，又能规避脾脏破裂风险；必须应用较大剂量者，动员过程中应加强脾脏监测。

其他：另外，尚有rhG-CSF导致视力受损、视网膜出血、膜性增生性肾小球肾炎、脑出血、肛周脓肿及脾梗死［18］等报道。但是否能完全除外患者自身疾病或其他药物的影响，尚需深入研讨，寻找更多依据。

3 影响安全性的相关因素

3.1 个体差异

在使用rhG-CSF时，因患者的个体差异，可能导致个体对药物的反应有差异，从而发生ADR甚至后果严重，如上述案例中发生机制尚不明的严重精神异常。ADR的发生与患者的年龄和性别尚未见明确相关性。

3.2 用药剂量

文献提示，ADR的发生与常用剂量无特定相关性。一般情况下，预防骨髓抑制时rhG-CSF剂量在5 μg/kg内，就可在一定程度上降低患者发生ADR的概率和严重程度［3］。另有报道提示，若 rhG-CSF的剂量低于150 μg/d，则ADR发生率较低［4］。也有研究显示，若日用量超过8.8 μg/kg时，骨痛等ADR会明显增加，但疗效并未相应增加。若超过10 μg/kg时，可引起频繁的骨痛和头痛以及寒战等［19］。

3.3 用药时间

长期使用rhG-CSF的安全有效性尚未建立。如果剂量过大，且用药时间过长，外周血白细胞过度增高，将可能导致急性呼吸窘迫综合征、心脑肺梗死、脾脏破裂等后果［3］。其发生率虽低，但后果严重，仍需高度警惕。因此，使用rhG-CSF应根据情况如粒细胞下降程度和患者自身状况、化疗次数等采用适宜的剂量和疗程，并严密监测血常规，予及时调整剂量或停药。另外，对于恶性肿瘤儿童患者，大剂量、长期使用时，出现了包括不可逆的视力受损及膜性增生性肾小球肾炎的严重ADR［20］。提示对于儿童患者，大剂量长期使用时，可致严重的伴有器官损害的ADR，临床使用时需密切观察患儿病情变化，警惕可能发生的ADR。

3.4 管理方面

有临床研究证实，预防性应用rhG-CSF可显著降低患者发热性中性粒细胞减少（FN）的发生率、缩短住院时间和减少抗生素的静脉应用［21］，甚至可使肿瘤患者化疗后出现FN的风险降低50%而并不影响疗效和总生存率。提示化疗后骨髓抑制的发生及严重程度与正确评估其发生风险，积极预处理并严密监护密切相关，而临床在预处理和用药监护等方面尚存需改进之处。

高FN风险者应预防性应用：从费用和风险出发，预防性应用并不适用于所有肿瘤化疗患者；每个化疗周期均应个体化评估患者FN的发生风险，综合考虑疾病类型、化疗方案、化疗次数、患者状况及上1个周期化疗后骨髓抑制发生情况等多因素，认真评估此次化疗后发生骨髓抑制的风险程度，对FN发生风险较大的患者预防性应用rhG-CSF［5］。

重视用药监护和回访：医务人员应加强化疗中的监护和高风险时段的回访，用药后加强血常规监测，并在潜在风险较大的患者出院后，电话提醒其密切关注自身身体情况，在所接受化疗方案的骨髓抑制发生可能性最大且最严重的时间段内，如有异常及时来院复诊，以尽可能减少或避免重度骨髓抑制尤其是致命性FN的发生。

综上所述，rhG-CSF临床应用广泛，疗效确切且ADR少，大多ADR都发生在说明书许可的常用剂量范围内。说明书及文献报道的常见ADR通常较轻微，患者一般可耐受，可为临床安全用药提供参考；但仍要警惕严重ADR，因其发生时十分迅速，若不及时治疗将对机体造成严重损害。因此，提示医务人员在使用该药的2 h内，应密切关注患者的精神和躯体情况，如有异常反应则及时停药并行相应治疗。同时，rhG-CSF所导致的急性肾衰竭及精神异常等严重ADR，需要进一步分析其发生机制，为临床安全用药提供有价值的参考。

［1］于景敏，孟志云，窦桂芳.粒细胞集落刺激因子的研究新进展［J］.中国实验血液学杂志，2008，16（2）：454.

［2］李 舜，郭益静，陈 力.重组人粒细胞集落刺激因子不良反应的文献分析［J］.中南药学，2011，9（12）：932-936.

［3］查 艳，韩桂珍.重组人粒细胞集落刺激因子在急性白血病化疗辅助治疗中的不良反应观察及护理［J］.中国医药指南，2014，12（31）：270.

［4］丁海波，田丽萍 .重组人粒细胞集落刺激因子致皮肤过敏1例［J］.药物与临床，2001，16（3）：41-42.［5］中国医师协会肿瘤医师分会，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，《中华医学杂志》编辑委员会.中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识（2015年版）［J］.中华医学杂志，2015，95（37）：3 001.

［6］张良满，沈 莉，边旭娜.重组人粒细胞集落刺激因子注射

致骨痛患者的护理［J］.护理学杂志，2012，27（19）：37-38.［7］任统伟，王润莲，张 敏，等.NE方案新辅助化疗治疗局部晚

期乳腺癌的临床疗效分析［J］.实用癌症杂志，2005，20（6）：646-647.

［8］林 怡.急性白血病患者使用重组人粒细胞集落刺激因子

引起的骨痛护理［J］.现代实用医学，2014，26（2）：235-236.［9］刘宪勇，宁 勇，王 岩，等.重组人粒细胞集落刺激因子致

过敏性休克1例［J］.山东医药，2015，55（12）：110.

［10］袭荣刚，弓小雪.重组人粒细胞集落刺激因子致休克1例［J］.中国误诊学杂志，2010，10（3）：754-755.

［11］龙 女，张巧花，贺建霞.重组人粒细胞集落刺激因子致急性肺损伤一例并文献复习［J］.中国药物与临床，2013，22（5）：57-58.

［12］陆再英，钟南山.内科学［M］.第7版.北京：人民卫生出版社，2008：1.

［13］邸雅南，彭德银.重组人粒细胞集落刺激因子致急性肾衰竭［J］.药物不良反应杂志，2007，9（5）：357.

［14］腾 雪，吴东媛，关尚为，等.重组人粒细胞集落刺激因子注射液致严重不良反应1例［J］.中国医院用药评价与分析，2015，15（1）：143-144.

［15］刘晓玲，郭 颖，张 玎.重组人粒细胞集落刺激因子注射液致精神异常1例［J］.中国医院药学杂志，2010，30（16）：1 423-1 424.

［16］宋 伟，徐 娟，赵 ，等.重组人粒细胞集落刺激因子对健康供者脾脏大小的影响及其相关因素研究［J］.药物不良反应杂志，2010，12（5）：305-307.

［17］阎嶂松，李大鹏，姜尔烈，等.经粒细胞集落刺激因子动员的正常供者自发性脾破裂一例—附文献复习［J］.中华血液学杂志，2006，27（12）：829-832.

［18］赵颖军，李占全.重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射致脾梗死1例［J］.中国临床药学杂志，2010，19（2）：124.

［19］Chen SH，Yang SH，Chu SC，et al.The role of donor characteristicsand post-granulocytecolony-stimulatingfactorwhite blood cell counts in predicting the adverse events and yields of stern cell mobilization［J］.Int J Hematol，2011，93（5）：652-659.

［20］金 珊.重组人粒细胞集落刺激因子治疗化疗后Ⅳ度骨髓抑制疗效观察［J］.贵州医药，2009，33（5）：439-440.

［21］Vogel CL，Wojtukiewicz MZ，Carroll RR，et al.First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer：a multicenter，double-blind，placebo-controlled phaseⅢ study［J］.J Clin Oncol，2005，23（6）：1 178-1 184.

Safety Evaluation and Rational Use of rhG-CSF in Clinical Application

Deng Xiaojun，Xu Shuyuan，Yang Liping
（Zigong Third People′s Hospital，Zigong，Sichuan，China 643020）

Objective To investigate the safety of recombinant human granulocyte colony stimulating factor（rhG-CSF）in clinical application，to provide reference for the rational drug use in the clinic.Methods Related literature was searched in Chinese and international databases on rhG-CSF clinical adverse reactions，and then classified analysis was conducted.Results The common adverse reactions of rhG-CSF included fever，myalgias，fatigue，flu like symptoms，rash，and injection site reactions，all of which were generally mild and needed no special treatment；serious adverse reactions such as shock，acute renal failure，adult respiratory distress syndrome and interstitial pneumonia required to stop medication and emergency treatment，but this was rather rare.Conclusion Clinical practice and related clinical research of rhG-CSF for many years shows that it has good safety，but some serious adverse reactions reported in the literature and related instructions listed should also cause clinical attention.Before treatment，we should ask in detail about the history of allergies and make close observation after treatment to prevent the occurrence of serious adverse reactions；if occurs，actively deal with it to reduce the damage to the minimum.

rhG-CSF；safety evaluation；rational drug use

邓小军，男，大学本科，主治医师，研究方向为肺恶性肿瘤，（电子信箱）94596842@qq.com；徐蜀远，男，硕士研究生，主任药师，研究方向为临床药学、药事管理与质控，本文通讯作者，（电子信箱）525695402@ qq.com。

2016－05－13；

2016－07－03）

R969．3；R977．6

A

1006－4931（2016）19－0009－04