英夫利西单抗长疗程治疗中重度寻常性银屑病的疗效评价

关欣 张春雷

北京大学第三医院皮肤科100191

银屑病是一种慢性炎症性疾病，目前全世界患者总数约为1.25 亿［1］。由于该病病程长且难以治愈，患者身心压力增加，生活质量受到严重影响。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是引起银屑病的关键因子，在银屑病发病过程中，TNF-α 通过促进皮肤的炎性浸润、诱导角质形成细胞增殖并阻止其凋亡，逐步诱发斑块状皮肤损伤［2］。英夫利西单抗是一种特异性阻断TNF-α 的人鼠嵌合型单克隆抗体。通过静脉注射给药，英夫利西单抗与TNF-α高效特异结合，可用于治疗银屑病［3］。目前国内有关英夫利西单抗治疗银屑病的疗效观察多为短期评价，疗程多在22 周以内［4］，缺乏长期治疗观察的临床报道。本研究回顾性分析和评价了英夫利西单抗治疗银屑病长达54周的疗效和转归情况。

对象与方法

1.病例来源：2016年3月至2017年5月，在北京大学第三医院皮肤科银屑病门诊首诊并持续随访的中重度寻常性银屑病患者中，纳入应用英夫利西单抗（商品名：类克）治疗、用药时间超过54周的12 例患者。随访中收集数据，包括患者的皮损特征、治疗过程、疗效评价、不良事件和治疗转换等信息。所有患者均经过感染筛查，排除乙肝、丙肝、梅毒、HIV 和结核感染。本研究遵循世界医学会《赫尔辛基宣言》中规定的涉及人体受试者的医学研究伦理原则。

2.治疗方法：用药剂量5 mg/kg，总剂量以100 mg为间隔取整，具体用药剂量如下：体重40 ～59 kg用药200 mg、体重60 ～79 kg 用药300 mg、体重80 kg以上用药400 mg。用药间隔依次为2周、4周，以后均为间隔8 周。每次用药前评估患者的银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）值，具体用药及评价周期为0、2、6、14、22、30、38、46和54周。

3.疗效评价方法：患者均在上述相应时间住院静脉滴注英夫利西单抗，同时进行PASI评分，并行血尿常规、肝肾功能检查。每6 个月进行1 次乙肝和结核感染筛查。PASI评分下降50%用PASI50表示，下降75%用PASI75表示，下降90%用PASI90表示。PASI 改善率=（本次评估平均值－基线平均值）/基线平均值×100%。

4.统计方法：应用SAS 9.4统计软件，PASI值采用M（P25，P75）表示，PASI 改善率采用±s表示。各治疗时间点的PASI 评分为重复测量资料，采用Mauchly球性检验法检验该组资料的协方差矩阵是否满足H型条件，满足则采用随机区组设计的方差分析法分析PASI值随治疗时间的变化。统计学检验均为双侧检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。如ε ＜0.7，则采用Bonferroni 法比较两两时间点间的PASI 评分差异，调整检验水准为0.01，P＜0.01表示差异有统计学意义。

结果

1.英夫利西单抗治疗期间患者PASI评分的变化：12 例患者中男10 例，女2 例。其中3 例因不同原因终止用药，持续用药时间未达54周，做单独分析；其余9 例应用英夫利西单抗治疗54 周以上，这9 例患者数据纳入分析。9 例患者中位年龄41（28.2，48.0）岁。第0、2、6、14、22、30、38、46和54周时9 例患者PASI 值［M（P25，P75）］分别为：26.3（23.4，27.7）、18（12.3，27.0）、10.6（5.1，16.8）、3.9（2.3，6.2）、7.5（2，8.3）、4（2.5，5.2）、5.4（2.5，8.9）、7.1（6.1，9.4）、8（3.5，8.9）。经开平方根法对数据进行正态变换后进行后续分析，Mauchly 球性检验方法检验该组资料的协方差矩阵满足H型条件，然后采用随机区组设计的方差分析法分析PASI值随治疗时间的变化，F=7.12，P=0.0004，说明不同治疗时间点的PASI值不等。

图1 英夫利西单抗治疗9 例中重度银屑病患者54 周中银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）值变化 英夫利西单抗治疗期间，PASI值呈下降趋势

英夫利西单抗治疗期间，患者PASI 值呈总体下降趋势，见图1。治疗30周时PASI值最低，即疗效最佳，9 例患者PASI 改善率为86.38% ± 6.98%。其中，达到PASI50 患者8 例，达PASI75 患者7 例，达PASI90 患者2 例，1 例患者改善率低于PASI50。治疗54 周时，患者PASI 改善率为64.23% ±17.32%，其中，改善率达到PASI50 患者8 例，达PASI75 患者4 例，达PASI90 患者1 例，1 例患者改善率低于PASI50。Bonferroni 法显示，与30 周时相比，54 周时PASI 评分显著升高（t=3.269，P=0.0048）。30 周及54 周时PASI 评分均显著低于治疗前（30 周：t=18.49，P＜0.0001；54 周：t=5.81，P=0.0004）。患者皮损改善情况见图2。

2.英夫利西单抗治疗期间不良事件：12 例患者中，1例第3次用药后出现化脓性扁桃体炎，经治疗后痊愈并继续应用英夫利西单抗超过54周；1例用药2 次后银屑病加重伴发热、脓疱，停用英夫利西单抗，改用阿维A联合环孢素治疗后好转；1例用药38周后，在第7次静脉滴注时出现一过性皮肤风团反应，停药前达到PASI90，停药后不良反应消失。

3.持续用药未达54周的3例分析：2例因不良事件终止用药，1 例在第6 次用药后失去响应而终止用药，其在前5次用药期间达到PASI90缓解。

图2 英夫利西单抗治疗前后寻常性银屑病患者皮损情况治疗6周，患者皮损面积明显减小

讨论

英夫利西单抗治疗银屑病的疗效与用药剂量呈正相关，国内已有使用5 mg/kg 体重英夫利西单抗治疗银屑病的报道［4］。我们在治疗过程中也采用5 mg/kg 计算剂量并取整，实际使用剂量3.5 ～5.0 mg/kg，结果证实此剂量方案疗效较好。本研究显示，英夫利西单抗治疗银屑病起效迅速，单次用药后即出现显著疗效，用药2 周后PASI 值下降了31% ± 23%，其中有2 例患者改善达到PASI50 以上。英夫利西单抗快速起效的原因在于其静脉给药方式能快速达到有效血药浓度，并迅速作用于效应细胞因子和细胞［5］。后续治疗中患者皮损进一步改善，PASI值在治疗30周时降至最低，降幅高达86.38% ± 6.98%，8 例改善率达到PASI50。Yang等［4］临床试验显示，英夫利西单抗治疗10 周后，近80%患者达到PASI75 缓解，进一步治疗后，病情缓解，第26 周时约90%患者达到PASI75 缓解。本研究结果与上述文献基本一致，用药54周时，大多数患者病情缓解仍能较好维持，8 例缓解率达PASI50，且这些患者仍选择继续维持治疗。因此，我们认为长期应用英夫利西单抗，大部分患者可获得较好疗效。

本研究中，第6次（30周）用药后部分患者出现皮疹改善程度减低，PASI 值开始增加。用药54 周时PASI 值显著高于30 周时，提示皮损改善程度下降，但英夫利西单抗疗效是否减弱还需进行大样本长期临床观察。引起生物制剂疗效下降的因素有很多，由于英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型的人源化抗体，有一定免疫原性，长期使用英夫利西单抗的患者会产生中和抗体，导致治疗效果下降［6］。甲氨蝶呤可用来抑制抗抗体的产生，已有英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗银屑病的报道［7］。然而，英夫利西单抗与甲氨蝶呤等药物联合使用的疗效与安全性等仍未明确，且本研究主要探讨英夫利西单抗治疗银屑病的长期疗效，因此没有推荐患者联合用药。本研究选择的评价时点是在每次用药之前，英夫利西单抗在维持阶段的用药间隔逐步扩大到8周，到下一次用药时，患者体内血药浓度较低，可能导致在评价时PASI 值升高，而用药后再次出现皮疹缓解的现象。因此，我们认为可以在常规2个月的用药间隔基础上，缩短用药间隔以提高疗效。如果持续达不到50%缓解，可以考虑采用其他生物制剂或疗法。

英夫利西单抗最常见的不良反应是输液反应和感染。其中输液反应包括恶心、发热、荨麻疹、头痛、关节痛、呼吸困难及低血压，而感染包括蜂窝组织炎、肺外结核、肺炎及慢性阻塞性肺病［8］。本研究中，1 例患者在第7 次用药时躯干和四肢出现风团伴瘙痒，停药后消退，遂停止用药。此输液反应发生率低于文献［4］报道，占12 例患者共114 次输液的0.88%，可能是因为我们在使用英夫利西单抗时避免了与其他药物联合应用，在输液过程中使用专用滤器，并在输液时合理控制滴数，每100 mg英夫利西单抗的输液时间大于1 h。此外，1例患者在观察期间发生化脓性扁桃体炎，经抗感染治疗痊愈后，继续英夫利西单抗治疗未出现再次感染。所有患者在观察期间均未发生结核和肝炎。

综上，我们对使用英夫利西单抗治疗的患者进行了为期54 周的观察，结果显示,英夫利西单抗治疗银屑病疗效显著，可快速控制病情,改善皮损，达到较高的皮损改善程度，并在长达54 周的疗程中维持较好疗效。其不良反应少，有较好的耐受性，多数患者可长期应用。观察中出现少数无效和疗效变差的病例，提示银屑病患者对英夫利西单抗的反应仍有个体差异，需在用药过程中做适当调整，如缩短用药间隔或采用其他药物疗法等。

利益冲突本研究未接受任何形式的企业资助