临床药师参与非小细胞肺腺癌口服厄洛替尼致皮疹的药学监护

李晓兰

(焦作市第二人民医院药学部，河南 焦作　454001)

临床药师参与非小细胞肺腺癌口服厄洛替尼致皮疹的药学监护

李晓兰*

(焦作市第二人民医院药学部，河南 焦作454001)

摘要目的：了解靶向抗肿瘤药厄洛替尼在药物治疗过程中引发药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的特点及规律。方法：介绍临床药师参与非小细胞肺腺癌患者口服厄洛替尼致皮疹患者的病例，分析抗肿瘤药治疗方案、ADR监测及处理，评估抗肿瘤药使用后皮疹的发生情况。结果与结论：临床药师通过运用所学的药学知识，结合抗肿瘤药的药动学特点，参与厄洛替尼致皮疹的药物治疗，为临床医师提供合理的用药方案，为患者讲解药学知识、用药注意事项及ADR的防范措施，与医护人员协作，能发挥专业特长，更好地为患者服务。

关键词临床药师； 厄洛替尼； 皮疹； 药学监护

厄洛替尼(erlotinib)为靶向抗肿瘤药，可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。其在国际及国内肺癌指引中均被列为治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的二线药物[1]，主要作用机制为通过与人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的酪氨酸激酶相结合，抑制EGFR的信号传导途径，诱导癌细胞凋亡，从而起到阻止细胞增殖的作用。皮疹是使用厄洛替尼最主要的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)之一，其中3、4级皮疹的发生率为9%[2]。本研究通过对NSCLC患者口服厄洛替尼后出现皮疹过程的观察，讨论厄洛替尼常见的ADR及药学监护、个体化用药方案，为临床合理用药提供参考。

1病例资料

某男性患者，76岁，身高174 cm，体质量68 kg。半个月前因咯血，呈间断性，为痰中带血或血痰，量少，无发热、咳嗽、胸闷、胸痛等症状，于当地医院输液治疗，咯血未缓解。行胸部CT示：(1)右肺下叶陈旧性结核；(2)双侧胸膜增厚；(3)心影增大。行CT引导下经皮肺穿刺病理提示：肺腺癌。规律生物治疗+靶向治疗3次，病情好转。2015年4月30日，门诊诊断为右肺腺癌并双肺多发转移。患者一般情况良好，睡眠好，大、小便无明显异常，体质量无明显异常。体格检查：体温(T)37.0 ℃，脉搏(P)60次/min，呼吸(R)20次/min，血压(BP，收缩压/舒张压)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大；眼睑无水肿，睑结膜正常，唇无紫绀，咽无充血，扁桃体无肿大。胸廓对称，左下肺叩诊浊音，余肺叩诊清音，听诊左下肺呼吸音消失，余肺呼吸音清，无胸膜摩擦音。心脏各瓣膜未闻及明显杂音。腹平软，无压痛，肝脾未触及，双下肢无水肿，余查体未见明显异常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后，血常规(2014年5月1日)：白细胞计数8.6×109/L，红细胞计数4.3×1012/L，血红蛋白131 g/L，血小板计数207×109/L，中性粒细胞比例65.1%，淋巴细胞比例21.3%，单核细胞比例%9.7，红细胞压积39.9%，余指标无异常。胸部CT(2014年4月27)：右下肺可见一高密度肿块影，边缘可见分叶。两肺可见多发类圆形结节影。纵膈内可见多发淋巴结增大。两侧胸膜腔未见异常密度影。提示：右下肺占位并两肺转移灶，纵膈淋巴结增大。与3月4日肺片比较变化不明显。

2主要药物治疗经过

患者入院后完善血常规、血生化、影像学等相关检查，2014年5月2日行规律性生物治疗+靶向药物治疗。细胞因子活化杀伤(CK)细胞注入治疗，医嘱给予厄洛替尼片(特罗凯)120 mg/次、口服、1日1次。临床药师建议口服厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150 mg/日。由于厄洛替尼口服150 mg剂量时其生物利用度大约为60%，用药4 h后可达到血浆药物峰浓度，该药单用应至少在进食前1 h或进食后2 h服用。患者最好在饭后2 h服用厄洛替尼，以确保该药在体内达到最大吸收，医师采纳了该建议。2014年5月8日，患者自诉口服厄洛替尼1周，四肢及躯干可见散在的面积大小不等的皮肤纹状、红色、凸出皮肤表面的皮疹，伴皮屑，不伴瘙痒，用药2周后患者见头部、面部、颈部皮肤裸露处亦出现皮疹，呈丘疹样片状分布，不伴瘙痒，给予口服氯雷他定片，疗效不佳，后皮疹逐渐增多，四肢及躯干逐渐加重并伴有渗液，呈浆液性渗出，覆有黄厚痂，躯干自行外用炉甘石洗剂，病情控制不理想，分析患者的药物治疗情况，考虑为厄洛替尼引起的ADR。药师建议暂不停药，给予厄洛替尼减量至1次100 mg、口服应用，静脉注射葡萄糖酸钙注射液10 ml、立即静脉推注，口服氯苯那敏片1次4 mg、1日1次，观察患者的病情变化，医师采纳。次日，观察患者的四肢、躯干及面部丘疹面积有所减小，丘疹颜色变淡，渗液结痂明显减少，精神饮食均可。临床药师告知患者慎用肥皂清洗皮肤，禁用酒精擦洗，减少暴露于日光的时间，勿抓挠以防止感染。药物治疗期间注意监测肝、肾功能，完成第1周期化疗，患者病情好转后出院。

3药学监护

厄洛替尼作为NSCLC的二线治疗药物，为一种1型EGFR酪氨酸激酶拮抗剂。其主要作用机制通过与三磷酸腺苷竞争性结合EGFR的酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，阻滞增值性信号传导，从而抑制肿瘤的生长。该药口服后大约60%被人体吸收，血清峰值出现于4 h后。药物半衰期为36 h，在食物的作用下，其生物利用度几乎为100%[3]。主要通过亲环素3A4代谢途径清除。其在体内主要经过肝脏代谢，其中83%通过粪便、8%通过尿液排出。有研究[4]显示其清除率与年龄、性别、体质量无明显关系。该药为第2个被美国食品药品监督管理局批准的表皮生长因子受体氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，目前已被我国原食品药品监督管理局批准用于晚期NSCLC[5]的二线治疗。

该患者的药学监护要点主要是厄洛替尼的ADR以及与其他药物的相互作用。该患者口服厄洛替尼片1次150 mg、1日1次，用药至第6日全身四肢及躯干皮肤多处出现散在、面积大小不等的丘疹样红斑，静脉注射葡萄糖酸钙、口服氯苯那敏，3 d后症状基本消失。皮疹是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂主要的ADR之一，其发生率约为76%[6]，多为1或2度，无需中断用药即可处理。这种皮疹的主要特点是脓疱性斑丘疹，一般发生在治疗后7～14 d，中位时间为8 d，可自然消退或消退后再次出现，在治疗过程中呈可逆性改变，可因治疗中止而消失。皮疹发生的部位主要在面部和上身，类型除了主要表现为脓疱性斑丘疹外，还可出现腹泻、皮肤干燥、指甲改变如甲沟炎，毛发生长异常如秃头症，睫毛粗长症。目前，厄洛替尼相关皮肤ADR的发生机制尚未完全明确，通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因[7]。皮疹通常在治疗开始后7～10 d出现，可自愈和再现，可随治疗结束而消失，对症治疗后也可缓解。对于轻度皮疹患者伴有感染者，需给予红霉素软膏或口服四环素类药[8]；2度以上皮疹患者，在轻度药物治疗的基础上可口服氯雷他啶片及使用糖皮质激素治疗。3度皮肤ADR治疗失败，只有皮肤反应持续2～4周仍无法消除时，才可采取最后的选择即减量或停用厄洛替尼[9-10]。停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间。部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药。有研究结果显示，厄洛替尼有较高的皮疹发生率，且皮疹可作为临床获益的信号[11]，皮疹可作为厄洛替尼疗效的评价指标。对于不同程度的皮疹与厄洛替尼治疗晚期NSCLC有效率之间存在一定的相关性，皮疹较重患者有效率较高，3度皮疹患者无进展生存的时间长于其他患者[12]。另外，原发性皮疹伴感染的患者在临床上也不少见。其主要原因是由于病原体直接侵入皮肤而引发，脓疱病患者细菌培养多为金黄色葡萄球菌。若不及时干预，会延长患者的药物治疗时间，延缓病程，甚至危及患者生命。药物治疗方案可局部应用红霉素软膏、口服四环素类药，对于耐药或疗效不明显的患者建议及时留取病原学标本，依据药物敏感性试验结果合理调整抗菌药物。

腹泻为厄洛替尼的另一个常见ADR，其发生率为35%～56%[13-14]，多为一过性，大多数可用洛哌丁胺对症处理。治疗方案：症状初期时给予洛哌丁胺1次4 mg，然后每2～4 h给予2 mg，直至腹泻症状停止12 d后停药。洛哌丁胺治疗无效或伴有脱水的严重腹泻患者，可能需要对厄洛替尼进行减量或暂停用药。对于老年患者，有时只是轻度腹泻，但仍引起脱水，因此适当补液十分重要。对重度腹泻、已导致脱水或病情有恶化趋势的患者，应考虑暂停用药，并采取适当的对症处理，如静脉补液[15]。经以上处理，患者大多能耐受ADR。

药师应告知患者ADR发生的可能性，一但发生不必紧张，积极采取措施对症治疗。饮食方面宜清淡，避免油腻、辛辣刺激性食物，以减轻胃肠负担，多食水果、蔬菜纤维丰富的食品，多食瘦肉、鱼肉高蛋白饮食。生活上注意保暖，避免着凉。室温要适宜，温度不可过高，如果干燥室内可放置加湿器，严重皮肤反应的患者需要减少剂量和暂时停药。注意慎用外用药，可应用不含酒精及刺激性成分的润肤霜或肾上腺皮质激素，必要时可口服抗组胺药进行抗过敏治疗。

总之，临床药师作为临床药物治疗团队中的重要一员，能充分运用自身所掌握的药学基础知识，结合抗肿瘤药的药动学特点、ADR及用药监护，为临床医师提供合理的用药依据，协助医师制订个体化用药方案，为患者讲解药学知识、用药注意事项及ADR的防范，提高患者用药的依从性。临床药师与医护人员协作，能发挥专业特长，更好地为患者服务。

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Pharmaceutical Care for Non-small Cell Lung Cancer Patients with Skin Rash Induced by Oral Erlotinib by Clinical Pharmacists

LI Xiaolan

(Dept.of Pharmacy, Jiaozuo the Second People’s Hospital, Henan Jiaozuo 454000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regulations and characteristics of adverse drug reactions (ADRs) induced by targeted anti-tumor drugs erlotinib. METHODS: The clinical pharmacists participated in the treatment of non-small cell lung cancer patients with skin rash induced by oral erlotinib, analyzed the therapeutic regimen of anti-tumor drugs, monitoring and control of ADRs, and evaluated the incidence of skin rash induced by anti-tumor drugs after administration. RESULTS & CONCLUSIONS: Through the pharmaceutical knowledge combined with pharmacokinetics of anti-tumor drugs, the clinical pharmacists participated in the therapeutic regimen of skin rash induced by oral erlotinib, assisted the clinicians to formulate rational therapeutic regimen, and communicated with the patients about the pharmaceutical knowledge, attention of rational drug use and provision of ADRs. Meanwhile, when together with the medical staffs, the clinical pharmacists can give full play to the professional expertise, and provide better service for the patients.

KEYWORDSClinical pharmacists; Erlotinib; Skin rash; Pharmaceutical care

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0697-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.045

(收稿日期：2015-10-08)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：627825976@qq.com

*主管药师，硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：happyvivid@163.com