用于减肥的新型药物Contrave

刘海燕，张四喜，徐静波，赵健琦

(吉林大学第一医院 药学部，吉林 长春 130021)

用于减肥的新型药物Contrave

刘海燕，张四喜，徐静波，赵健琦Δ

(吉林大学第一医院 药学部，吉林 长春 130021)

Contrave是FDA新批准的用于肥胖患者减肥的口服缓释药物，是由2种药物成分纳曲酮和安非他酮组合而成，每片包含盐酸纳曲酮8 mg、盐酸安非他酮90 mg，2者合用对激动阿片促黑激素皮质素原 (pro-opiomelanocortin，POMC)神经元具有互补和协同效应，能显著减轻肥胖患者体质量，并且无严重不良事件报道。本文对Contrave的临床前研究、临床试验、药代动力学以及不良反应等方面作一综述。

Contrave；肥胖；临床前研究；临床试验；药代动力学；不良反应

Contrave是美国加利福尼亚Orexigen Therapeutics公司开发的减肥产品，由现有的2种药物成分纳曲酮和安非他酮组成，发挥增加饱感和降低食欲的“双刃剑”作用。2014年9月10日，美国FDA批准 Contrave(盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮的缓释片)作为一款辅助治疗药物结合低热量饮食及体育锻炼，用于慢性体质量管理。这款药物获批用于体质量指数(body mass index，BMI)为30或更大(肥胖)的成人患者；或BMI为27或更大(超重)，并且至少患有一种体质量相关病症如高血压、2型糖尿病或高胆固醇(血脂异常)的成人患者[1-2]。

1 临床前研究

纳曲酮是一种酒精依赖症药物，也可用于治疗鸦片类成瘾症。研究表明纳曲酮对动物摄食行为也有影响。纳曲酮脑室注射(icv) 20 μg能抑制夜间摄食以及高脂肪食物和2-脱氢-D葡萄糖(2-dehydro-D-glucose，2DG)诱发的饮食过多，尤其是对美味、刺激食欲的食物(如高脂肪、葡萄糖、巧克力)引起的摄食增多有抑制作用，而且在抑制摄食的同时，又使动物体质量增长减慢，改变动物能量代谢情况，减少胰岛素的释放[3]。

安非他酮是葛兰素史克公司作为抗抑郁药(商品名Wellbutrin)和戒烟药(商品名Zyban)上市的产品，大多人戒烟后由于食欲改善，体质量会增加2.3～4.5 kg，主要解决方法就是增加体育锻炼和控制饮食。但是Hurt等和Hays等在临床试验研究中发现安非他酮可减少体质量的增加，而且对于那些连续戒烟的个体，安慰剂治疗末(52周)平均体质量增加7.9 kg，而安非他酮组增加4.7 kg(P<0.001)。相似的，对于随访1年末的戒烟者，安慰剂组平均体质量增加8.6 kg，安非他酮增加6.9 kg[4]。

因此研究者预测纳曲酮合并安非他酮会是一种有效、持续的减肥方案。Greenway等[5]认为其机制可能是2者合用对神经元前阿片黑皮质素原和可卡因/苯丙胺调节转录肽(POMC/CART)有激动作用，而POMC/CART是中枢食欲调节的关键[6]。随后Greenway等通过体外细胞试验表明了2者合用对激动POMC神经元具有互补和协同效应，然后又通过动物模型试验证明对于肥胖大鼠，BUP+NAL组较单用BUP和单用NAL都表现出了明显的体质量减轻效果。这一理论为人体试验提供了一定的理论依据。

2 临床试验

Ⅰ期临床试验：由60例健康肥胖患者进行的Ⅰ期临床试验中，受试者随机分组服用纳曲酮SR/安非他酮SR 25/200 mg和纳曲酮IR/安非他酮SR25/200 mg，数据分析得出结论：SR组受试者最大血药浓度要比IR组下降25%，而药-时曲线下面积基本相同。并且纳曲酮SR组与纳曲酮IR组比较，胃肠道不良反应分别占受试者的10.3%和16.7%，CNS不良反应分别占10.3%和23.3%[7-9]。

Ⅱ期临床试验：一项随机、双盲的Ⅱb期临床试验通过419个志愿者经过24周口服给药对3个剂量进行了评估，分别是纳曲酮/安非他酮(NB)16/400 mg、纳曲酮/安非他酮(NB)32/400 mg、纳曲酮/安非他酮(NB)48/400 mg，同时设立了安慰剂组，以及纳曲酮、安非他酮单剂量组，复合主要终点为体质量变化百分比和体质量下降≥5%。次要终点包括HbA1c<7%，体质量下降≥10%和HbA1c、腰围、空腹血糖、以及血脂的变化。该研究结果表明，与安慰剂相比，NB治疗引起体质量下降的幅度更大，而且体质量下降≥5%的患者比例更高。与纳曲酮/安非他酮16/400 mg、纳曲酮/安非他酮48/400 mg相比在降低空腹血糖和增加胰岛素敏感性方面，纳曲酮/安非他酮32/400 mg组有明显的优势[10-11]。

Ⅲ期临床试验：4组随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验包括COR-I、COR-II、COR-BMOD以及COR-Diabetes，目的是评估伴随其他疾病的肥胖患者应用Contrave治疗的有效性。

COR-I研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，入选的患者年龄在18～65岁，BMI在30～45 kg/mg或BMI为27～45 kg/mg，伴血脂异常或高血压共1742例，分3组服用盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮32/360 mg、16/360 mg或安慰剂治疗56周，结果4组患者的体质量分别自基线平均下降6.1%、5.0%和1.3%(均P<0.0001)，减重幅度≥5%的患者有84例，盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮32/360 mg、16/360 mg和安慰剂所占比例分别为48%、39%和16%(P均<0.0001)[12-13]。

COR-II研究是一项56周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，入选的患者年龄在18～65岁，BMI在30～45 kg/mg或BMI为27～45 kg/mg，伴血脂异常或高血压，共1496例。按2:1随机分到NB32组(纳曲酮/安非他酮32/360 mg)或安慰剂组，结果2组患者28周内体质量分别平均下降6.5%和1.9%，56周内分别下降6.4%和1.2%，28周内减重幅度≥5%的患者比例分别占55.6%和17.5%，56周内减重幅度≥5%的患者比例分别占50.5%和17.1%[14-15]。

COR-BMOD研究：793例肥胖患者，按3:1比例分成两组，分别接受Contrave(32/360 mg)和安慰剂56周，并进行相同的行为矫正(疏导、节食、锻炼)，数据显示减重幅度≥5%的患者比例，Contrave组和安慰剂组分别为66.4%和42.5%，减重幅度≥10%的患者比例，2组分别占41.5%和20.2%，减重幅度≥15%的患者比例分别占29.1%和10.9%。研究结果表明Contrave(32/360 mg)组引起体质量下降的幅度更大，能更好的的降低了肥胖患者对食物的渴望[16-17]。

COR-Diabetes研究：为了评估纳曲酮/安非他酮32/360 mg在有和没有服用口服降血糖药物的超重/肥胖2型糖尿病患者中的有效性和安全性，来自美国德克萨斯州贝勒医学中心的Priscilla 等进行了一项56周的双盲安慰剂对照研究，505例接受规范化生活方式干预的患者按2:1随机分到NB组或安慰剂组。复合主要终点为体质量变化百分比和体质量下降≥5%。次要终点包括HbA1c<7%，体质量下降≥10%和HbA1c、腰围、空腹血糖、以及血脂的变化[18]。该研究结果表明，与安慰剂相比，NB治疗引起体质量下降的幅度更大，而且体质量下降≥5%患者的比例更高。同时，与安慰剂相比，NB导致HbA1c有更多下降，达到HbA1c<7%患者的比例更高，该研究发现，NB治疗可诱导超重/肥胖的2型糖尿病患者体质量下降，可能与血糖控制和心血管危险因素的改善有关，NB治疗一般耐受性良好，安全性与在非糖尿病患者中使用相似[19]。

3 药代动力学

健康成人一次口服Contrave(纳曲酮/安非他酮8/90 mg)2片，血浆中纳曲酮21%与血红蛋白结合，最大血药浓度为1.4 ng/ml，最快达峰时间为2 h，生物利用度为8.4 ng·hr/mL。纳曲酮主要经肾脏代谢，半衰期为5 h，在正常成人体内的代谢产物是纳曲酮的葡萄糖醛酸苷、β-纳曲醇、以及β-纳曲醇的葡萄糖醛酸苷，3种代谢产物的血浆浓度均高于纳曲酮，消除速度也慢于纳曲酮，其中纳曲醇的消除半衰期约为13 h[20]。自愿者连续7 d口服纳曲酮的逐日药-时曲线及药代动力学过程都相似，其代谢产物纳曲醇的浓度变化表明2者均能及时消除，在体内无蓄积作用[21]。

安非他酮84%与血红蛋白结合，最大血药浓度为168 ng/ml，最快达峰时间为3 h，生物利用度为1.607 ng·hr/mL，通过CYP2B6和肝微粒酶立体选择性代谢，半衰期为21 h，在正常成人体内的代谢产物为羟基安非他酮、threohydrobupropion和erythrohydrobupropion，较安非他酮半衰期更长[22]。刘袁媛等[23]采用3剂量3周期(3×3)拉丁方实验设计研究了12名健康志愿者口服安非他酮缓释片之后的血药浓度，说明给药获得的Cmax和AUC与给药剂量呈线性相关。而消除半衰期(t1/2)和CL没有明显改变，在300～450 mg范围内可以安全耐受。

食物影响：在高脂肪饮食下服用Contrave，血药浓度监测结果显示，纳曲酮的生物利用度和最大血药浓度分别增加2.1和3.7，安非他酮的生物利用度和血药浓度分别增加1.4和1.8，而在正常饮食状态下，纳曲酮的生物利用度和最大血药浓度分别增加1.7和1.9，安非他酮的生物利用度和血药浓度分别增加1.1和1.3，因此在服用Contrave期间应忌高脂肪的油腻食物。

4 不良反应

常见不良反应：5组为期56周的双盲安慰对照试验对conrave的安全性进行了评估，3239例肥胖患者接受Contrave治疗，1515例患者接受安慰剂治疗，研究结果显示，排在前5名的不良反应为恶心、便秘、头痛、呕吐、头晕，具有以上症状的Contrave组患者比例分别为32.5%，19.2%，17.6%，10.7%，9.9%，安慰剂组为6.7%，7.2%，10.4%，2.9%，3.4%[24]。

发生率<2%的不良反应：虽然以下反应发生率小于2%，但与安慰剂组比较，发生率却是安慰剂组的2倍。比如：心脏过速和心肌梗死等心脏异常，腹痛、呃逆、便血、疝气等消化道异常，胆囊炎等肝胆异常，脱水等代谢及营养异常，抑郁、自杀等[25]。

以上反应均为轻至中度，而且可能与本身的基础疾病或肥胖有关，另外应该注意的是单独使用纳曲酮或安非他酮的所有不良反应，在使用Contrave过程中都有可能发生，但抑郁或自杀与联合治疗无关。可见，Contrave可视为肥胖的一种有效的治疗选择[26]。

5 结论

Contrave是由纳曲酮和安非他酮2种药物联合应用的缓释片剂，药效学资料表明Contrave具有较好的减肥和控制食欲的作用[27]，临床试验证明Contrave用于BMI为 30 或更大(肥胖)的成人患者；或BMI为27或更大(超重)，并且至少患有一种体质量相关病症的成人患者的体质量管理，是安全有效的，并且很少有与药物相关的严重不良反应。FDA药物评价与研究中心代谢及内分泌学部门主任、医学博士Guettier称：“Contrave结合一种健康生活方式(低热量饮食、锻炼)，能为肥胖或超重患者及至少有一种与健康相关病症的肥胖患者提供一种慢性体质量管理及治疗方案”。

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(编校：王俨俨)

A drug used for weight loss: Contrave

LIU Hai-yan, ZHANG Si-xi, XU Jing-bo, ZHAO Jian-qiΔ

(Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

Contrave is approved by FDA as an oral extended-release drug used in obese patients’ weight loss. Each tablet contains 8 mg of naltrexone hydrochloride and 90 mg of bupropion hydrochloride. And BUP+NAL stimulated hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) neurons with a complementary and synergy effect. Contrave could reduce obese patients’ body weight and has no serious adverse events. Contrave preclinical studies, clinical research, pharmacokinetics characteristics, adverse reactions are summaried in the article.

Contrave; obesity; preclinical studies; clinical trail; pharmacokinetics characteristics; adverse reactions

刘海燕，女，硕士，药师，研究方向：医院药学，E-mail:liuhaiyan1007@126.com；赵健琦，通信作者，女，本科，主管药师，研究方向：医院药学，E-mail:zhaojianqizjq@163.com。

R589.2

A

1005-1678(2016)01-0183-03