吉兰-巴雷综合征的发病机制及研究进展

王一楠，李　君，于滋润，韩越杨，马　琳 (综述)，杨庆晓(审校)

(吉林大学第二医院 神经外一科，吉林 长春 130041)



吉兰-巴雷综合征的发病机制及研究进展

王一楠1，李君2，于滋润2，韩越杨2，马琳2(综述)，杨庆晓3*(审校)

(吉林大学第二医院 神经外一科，吉林 长春 130041)

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome,GBS)的发病机制目前争议较大，大部分学者认为主要是自身免疫介导的周围神经病，表现为伴随或者不伴随有自主神经功能或感觉神经障碍，四肢对称性弛缓性瘫痪，常累及脑神经。中国发病率0.8/10万，国外发病率0.6/10万。不受季节、性别、年龄的限制，男性高于女性，且多为青年[1]。

1发病机制

1.1分子模拟机制分子模拟(molecularmimicry)学说的研究结果来看[2]，由于外来的致病因子，本身与机体的某组织结构有着非常相似或者相同的抗原决定簇，使机体免疫系统受到刺激产生抗体，这种抗体不仅能够与外来抗原物质相结合，同时还可导致错误识别，引起免疫损伤。可能由于该机制作用于周围神经系统，致使周围神经纤维免疫损害。

1.2宿主因素实验研究和临床研究结果来看，在感染了相同的空肠弯曲菌菌株之后，但并不是所有的宿主都会出现神经系统损害。显示病原体在对不同宿主入侵时，都会表现出较为显著的个体差异性。有大量文献报道表示，人类白细胞抗原与数十种均表现为多态性相关性，绝大部分属于自身免疫性疾病。但目前针对HLA分型与GBS的发病是否有相关性，仍无明确定论，主要是由于地理区域的不同，种族的不同，以及分型复杂等因素，常导致结果出现较大的偏差。

1.3前驱感染超过66.67%患者在4周时间有胃肠道或者呼吸道感染。曾经有报道指出[3]，巨细胞病毒(CMV)、空肠弯曲菌、肺炎支原体(Mp)等均属于前驱感染病原体。近几年来，国内外均有研究报道表示[4]，在GBS患者中，约15%-91%的患者均为空肠弯曲菌感染，尤其是针对以腹泻为主要临床症状的患者，大多数都与急性运动轴索神经病(acutemotoraxonalneuropathy,AMAN)亚型有较大关联。空肠弯曲菌是弯曲菌属，是革兰阴性杆菌，微氧状态是其最佳的生长环境；其与其他革兰阴性致病菌相似，菌体表面包含有内毒素，化学结构主要为脂寡糖或者脂多糖。在GBS相关的树种空肠弯曲菌亚型中，包括了人类神经细胞膜以及含糖脂成分，其神经节苷酯有着与GBS相同抗原决定簇，使神经功能与神经节苷酯有着密切关联性。以此推测，大多数GBS患者通常都会表现为非常高的抗神经节苷脂GD1a、GM1与GD1b等自身抗体滴度反应。用血清学对GBS患者静脉血进行处理，从将空肠弯曲菌分离出来，并对脂多糖进行提取，将该脂多糖注入小鼠体内，发现，可诱发小鼠自身免疫表现攻击性，进而出现GBS外周神经病变[5]。

1.4不同亚型的发病机制

1.4.1轴索性GBS发病机制相较于急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(acuteinflammatorydemyelinatingpolyneurithy,AIDP)，轴索性GBS的发病机制更容易理解。最主要的特征是，空肠弯曲菌等感染性生物体，携带大量神经节苷脂样抗原，对神经节苷脂进行有针对性较强的自身免疫性攻击。通过抽取AMAN患者血液，分离血清，发现空肠弯曲菌中存在大量与神经节苷酯非常相似的结构[6]。也有相同的观点报道，在不同GBS相关菌株中，存在着大量的GM2、GM1b等神经节苷酯结构[7]。其中GD1a、GM1、GM1b与Ga1NAc-GD1a是四种最主要的神经节苷酯，属AMAN潜在把抗原，均属于IgG抗体，是亚型IgG1与IgG3补体结合。我们所了解的GBS血清中的大量抗神经节苷酯抗体，属于多克隆状态，能够与相关神经节苷酯出现较为显著的广泛性交叉反应。

1.4.2AIDP的发病机制长时间认为AIDP是与实验性自身免疫性神经炎(experimentalautoimmuneneuritis,EAN)相似的疾病，由T细胞介导所引起的免疫性疾病。不同AIDP发病机制有显著不同。在AIDP病例中，并不存在某个单一抗原，其发病与抗基膜成分、抗神经节苷酯、蛋白质均有一定不同程度的关联。有研究[8],在中国、日本以及荷兰AIDP患者的血清，发现血清中均含有抗神经节苷脂，主要为GalNAc-GD1a以及GM1b抗体。另有报道[9]，在发达国家AIDP患者血清，发现14%-25%的患者其血清中存含有抗GM1抗体IgG型，这种抗体与持续性运动功能的严重程度以及损害程度均有紧密联系。在部分AIDP患者中，蛋白抗原发挥重要的作用。超过半数的AIDP患者血清中，均能够观察到有抗神经节苷脂GM2抗体。由于狂犬病疫苗所导致的抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体、AIDP，均与T细胞的反应有着较大关系。此外，部分AIDP患者与周围神经髓鞘蛋白22可能存在关联。

1.4.3MillerFisher综合征的发病机制在对MillerFisher综合征患者血清检测，超过85%的患者血清中有GQ1b抗体[10]。MillerFisher综合征的临床特点与特异性GQ1b抗体有着密切的关联，抗GQ1b抗体能与神经节苷酯GT1a发生显著的交叉反应，超过半数MillerFisher综合征患者都能够表现出较为明显的抗神经节苷脂反应，例如，GD1b、GD3与GT1b。此外，MillerFisher综合征所表现出的口咽肌无力，与抗GT1a抗体反应也有明显关系，眼肌麻痹主要与抗GQ1b抗体反应存在着显著的关联。Chiba等报道，抗GQ1b抗体本身存在于近结处的髓鞘以及郎飞结点的髓鞘，再经定量分析获取抗神经节苷脂抗体，结果表明，用于对眼外肌脑神经进行支配的抗GQ1b抗体含量，MillerFisher综合征患者的相较于周围神经和其他脑神经，其含量超出了2倍甚至更多[11]。在与背根神经节的大型神经元的结合中，抗GD1b特异性单克隆抗体能够进行优先的结合，并且梭内肌肉纤维、肌梭纤维也被视为抗GD1b的标记。针对上述情况，这种类型的抗体分布范围，MillerFisher综合征的特异性可直接导致周围本体感觉神经传导受到损害，并因此致使肌肉的牵拉反射受到较大影响。

2GBS的治疗方法研究

临床通过运用免疫治疗方案给予AIDP患者治疗[12]，不仅能够达到较好的改善效果，同时还可缩短恢复时间，有助于病情发展的控制。疾病的早期阶段主要是对预防病情发展；高峰阶段则主要给予患者精心护理，同时辅以免疫治疗。

2.1免疫治疗

2.1.1静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIg)该方法是具有循证医学依据的治疗方法，其能够对患者的治疗病程进行缩短，控制病情发展，尽可能地缩减辅助通气时间，无论是近期疗效，还是远期疗效，是公认的较为理想的治疗方案。

2.1.2血浆置换治疗该方法同样是具有循证医学依据的治疗方法，最初在GBS治疗中，采用的方法就是血浆置换(plasmaexchange,PE)，并且在当时被视为是GBS治疗的首选方法。PE治疗同样具有较为显著的临床效果，其能够有所缩短患者病程，控制病情发展，缩短辅助通气机使用时间。

2.1.3糖皮质激素在国外多项临床研究报道中指出[13]，在对GBS治疗中，单纯的采用糖皮质激素是不具备任何治疗效果的，甚至是将其与IVIg联合使用，其效果也并不显著。

3展望

就当前我们所掌握的治疗方法给予GBS患者治疗，已经有67%-80%的患者在综合治疗中取得了较为显著的效果，仅表现出轻微的神经系统症状或者得到了完全恢复，当然仍然有一部分存在不同的后遗症，致使其正常生活和工作受到了影响[14]。为此，在下一步的研究中，我们应更加深入的了解GBS各种亚型的发病机制，并针对性提出治疗措施和研究方案，同时加强长期疗效观察，以期望能够为GBS患者提供更好的临床治疗方案。

参考文献：

[1]曲同庆.激素联合丙种球蛋白治疗吉兰-巴雷综合征的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17(4):23.

[2]何改平,张彬,张宝文,等.吉兰-巴雷综合征患者外周血Th17细胞和IL-23表达变化与其发病机制的相关性研究[J].中国现代神经疾病杂志,2014,14(6):526.

[3]杨国锋,彭立威,纪建国,等.蛋白质组学技术鉴定吉兰-巴雷综合征患者血清急性期反应蛋白的表达[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(7):1249.

[4]陈群,杨期明,李海鹏,等.甲基强的松龙和免疫球蛋白治疗吉兰-巴雷综合征的疗效比较[J].当代医学,2012,18(23):6.

[5]于海英.丙种球蛋白在儿童吉兰-巴雷综合征合并呼吸肌麻痹的治疗分析[J].临床肺科杂志,2014,(7):1245-1246,1247.

[6]方晓霞,丁立,王云甫,等.激素联合丙种球蛋白治疗慢性吉兰-巴雷综合征临床分析[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17(3):1.

[7]杨爱贤.远端运动神经传导速度测定在吉兰-巴雷综合征中的应用[J].中国实用神经疾病杂志,2013,16(13):64.

[8]朱孟慧,王伟,樊红彬.吉兰-巴雷综合征预后影响因素分析[J].徐州医学院学报,2011,31(2):125.

[9]麦建晖.大剂量丙种球蛋白治疗吉兰-巴雷综合征的疗效分析[J].中国医药科学,2013,3(3):177.

[10]林勤郁.大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙冲击治疗吉兰-巴雷综合征的疗效观察[J].临床合理用药杂志,2012,5(21):44.

[11]LiHF,CongZQ.TherapeuticeffectofhormonesonGuillain-Barrésyndrome:isthereatherapeutictimewindow[J]．ZhongguoXianDaiShenJingJiBingZaZhi,2006,6:139.

[12]王兴文,黄达,冯青春.重症吉兰-巴雷综合征18例治疗方法探讨[J].临床军医杂志,2010,38(4):658.

[13]HughesRA,SwanAV,vanKoningsveldR,etal.CorticosteroidsforGuillain?Barrésyndrome[J].CochraneDatabaseSystRev,2006,(2):CD001446.

[14]张婷.老年吉兰—巴雷综合征患者临床特征的十年回顾性对照研究[D].大连医科大学,2012.

*通讯作者

文章编号：1007-4287(2016)06-1036-03

(收稿日期：2015-10-17)