复发型吉兰-巴雷综合征患者临床特点

管昭锐 张巍 刘学东 李晓莉◎

复发型在总的吉兰-巴雷综合征发生中所占比例报道不一，大约2%～6%[1-2]，有报道吉兰-巴雷综合征变异型-Miller fisher综合征复发率可达12%[3]。

在临床诊断的吉兰-巴雷综合征患者中，除可见多次复发的吉兰-巴雷综合征外（recurrent Guillain-barré syndrome,rGBS）， 吉兰-巴雷综合征治疗相关波动 （Guillain-barré syndrome with treatment related fluctuation,GBS-TRF）及慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的急性发作 （acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy A-CIDP）也有发生，前者在GBS中的发生率约为16%，后者在CIDP中所占比例约为20%[4]。在治疗上复发型吉兰-巴雷综合征及吉兰-巴雷综合征治疗相关波动同单次发作的方案选择大致相同，但A-CIDP患者一般首选激素类药物治疗，因复发性的炎性周围神经疾病常见于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，故积极寻找复发型吉兰-巴雷综合征的疾病特点对于疾病治疗具有一定的指导意义。

在本文中我们对目前单次发生的吉兰-巴雷综合征与复发型的患者临床特征进行分析，旨在探索复发型吉兰-巴雷综合征具有的特殊临床特点，为早期疾病治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性收集本院神经内科2013年12月至2016年12月住院治疗的吉兰-巴雷综合征患者286例。所有纳入患者均符合吉兰-巴雷综合征诊断标准[5]。入组标准：必须条件①急性或亚急性起病，进展至高峰小于4周；②对称性肢体远端至近端的迟缓性瘫痪；③腱反射减弱或消失；支持条件①脑脊液细胞蛋白分离；②电生理检查显示神经传导速度减慢或阻滞。排除标准：①单次发作年龄小于16岁；②A-CIDP；③其他明确病因所致周围神经病；④疑诊患者。复发型吉兰-巴雷综合征定义为吉兰-巴雷综合征发生两次及两次以上，每次发生在四周内达到疾病高峰，且在后续恢复过程中残疾评分改善2分及以上或基本恢复正常[6]；非复发组定义为目前吉兰-巴雷综合征单次发生的病人；A-CIDP定义为在4至8周进展至疾病高峰的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病患者[4]。本研究通过伦理委员会批准并签署知情同意书。

1.2 研究方法对所有纳入的符合诊断患者均进行一般资料的收集，包括年龄、性别、复发型患者仔细询问首次发作的年龄。详细记录患者每次发病前前驱病史、到达高峰期时间、最严重时的症状和体征，相邻两次发作的间隔时间、脑脊液及电生理检查结果等。对高峰期症状按照GBS残疾量表进行评定[7]。电生理结果依照Hadden等制定的标准进行分型，分为脱髓鞘型、轴索型、无反应型、分型不明及正常5种[8]。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布资料以中位数（Q25，Q75）表示；计数资料以比例表示。计量资料若符合正态分布，比较时采用t检验，若为偏态分布则使用Mann-Whitney U检验。计数资料的比较采用卡方检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 复发型吉兰-巴雷综合征的发生率

在2013年12月至2016年12月期间，共收集初诊吉兰-巴雷综合征患者346例，后经过病例回顾排除年龄小于16岁患者15例，A-CIDP患者35例，疑诊患者9例，癔症患者1例，最终确诊吉兰-巴雷综合征患者286例。在286例患者中，通过既往病例资料回顾及电话询问有22例存在吉兰-巴雷综合征病史，其中Miller fisher综合征复发者1例，余264例吉兰巴雷综合征患者中Miller fisher综合征14例，故粗略估计复发型吉兰-巴雷综合征的发生率约为7.7%（22/286），其中Miller fisher综合征亚型复发发生率约6.7%（1/15）。

2.2 复发型吉兰-巴雷综合征的临床特点

22例复发型吉兰-巴雷综合征患者中，男17例，女5例，平均年龄36.36岁，首次发作年龄最小7岁，最大57岁。其中复发2次者16例，复发3次者3例，复发4次者1例，复发5次者2例，22例患者共复发55次，其中1例为变异型Miller fisher综合征。在55次发作中22（40%）例有前驱病史，其中上呼吸道感染11例，腹泻10例，外伤1例。

在55次复发过程中间隔时间跨度较大，最短2.5个月，最长32年。其中12次复发有颅神经受累，以面神经麻痹多见。值得一提的是，一例复发2次的患者在第二次复发时有严重的自主神经功能障碍，表现为窦性心动过速、血压波动，虽未累及呼吸肌，但仍因抢救无效病故。余每次复发的平均年龄、平均残疾评分等具体资料见表1。

55次复发中，脑脊液检查共收集51次，未作4次中，3次因患者拒绝，1次因患者病情较重未作，其中28例存在细胞-蛋白分离现象；电生理检查结果共收集到41次，有14次未作。其中脱髓鞘型28次，轴索型6次，无反应性3次，不明分型2次，正常2次。复发型首次发作的电生理分型见表2。

2.3 复发型与非复发型吉兰-巴雷综合征临床特点比较对复发型首次发生与非复发型两组的人口学资料、前驱病史、体征、部分检查结果进行比较（表 2）。 复发组的首发年龄较轻[（36.36±14.51）年 vs.（45.72±16.13）y,t=-2.633,P=0.009]，首发症状达高峰期时间较短[（2.18±0.73）d vs.（4.24±2.98）d,t=-8.537,P=0.000]，高峰时残疾评分低（68.2%vs.31.8%,χ2=4.209,P=0.040），且复发组较少累及颅神经 （13.6%vs.37.5%,χ2=5.040,P=0.025）（面神经、舌咽神经、迷走神经等）。两组在性别（χ2=2.702,P=0.100）、前驱病史发生率 （χ2=0.169,P=0.681）、机械通气（χ2=0.977,P=0.323）、自主神经功能障碍（χ2=2.765,P=0.096）、脑脊液检查[（0.46±0.13）g/L vs. （0.41±0.13）g/L,t=-0.753,P=0.081]及电生理分型[脱髓鞘型（χ2=0.184,P=0.668）；轴索型（χ2=2.943,P=0.086）；分型不明（χ2=0.161,P=0.688）；失电位型（χ2=0.050,P=0.824）]上差异无统计学意义。对于变异型Miller fisher综合征的发生两者之间差异无统计学意义。

3 讨论

复发型吉兰-巴雷综合征在总的吉兰-巴雷综合征发生中所占比例相对较低，但因其所具有的复发特点常需与复发型的慢性炎性脱髓鞘性周围神经病相鉴别。既往国外的相关研究显示rGBS发病率约为2%～6%[1-2]，其变异型Miller fisher综合征的复发率更高，有报道为12%[3]。我国刘瑞春等学者所作研究显示rGBS发病率约为3%左右[9]。在本次研究中，粗略估计rGBS在总的吉兰-巴雷综合征患者中约占7.7%左右，其变异型Miller fisher综合征约占总变异型的4.5%。本次研究发病率稍高的原因可能为纳入的研究病例跨度时间较短，若纳入近5或10年的患病人群发病率可能会有所降低，但纳入人数增多后，是否复发人数也随之相应增加也值得进一步研究。

表1 每次发作时的人数及其他临床特点

表2 复发型（第一次发作）与非复发型吉兰-巴雷综合征变量比较

对吉兰-巴雷综合征患者的人口学资料进行分析时发现，复发型首次发作的平均年龄较单次发作的吉兰-巴雷综合征患者平均年龄轻，这与KUITWAARD等[6]的研究结论相一致。性别分布在两者之间的差异无统计学意义。

在复发型吉兰-巴雷综合征患者的55次发生中，有前驱因素的约占40%，从分布来看，上呼吸道感染（50%）和腹泻（45%）仍占很高比例，但其中一例患者在首次发生的前5天有外伤病史。手术后吉兰-巴雷综合征现已报道较多，HOGAN等[10-11]认为手术影响了机体正常的体液和细胞免疫，激活机体的神经内分泌轴，从而释放了大量的糖皮质激素，形成机体的免疫抑制状态，在此情况下易于交叉免疫的产生。然而，外伤和妊娠生产作为机体的应激事件，是否在短时间内也可造成机体的免疫抑制状态，从而易于吉兰-巴雷综合征的发生，其机制目前尚不清楚。关于复发型吉兰-巴雷综合征的前驱病史，GRAND等[1]研究发现再次复发时较首发时出现率更高，本文中复发型患者首发和再发之间均为50%，未见明显差异。

从本次收集的复发型临床特点可见，随着复发次数增加，首发症状至高峰期的平均时间轻度延长，两次复发之间平均间隔时间长短不一，关于此既往报道结论不一[1,12]。从每次复发的平均GBS残疾评分可见，高峰期平均分均小于3分，复发型患者首次发生的高峰期平均GBS残疾评分与单次发生的吉兰-巴雷综合征相比相对较低，说明复发型一般症状相对较轻，与既往结论相一致[6]。进一步分析也可发现单次发生较复发型更易累及颅神经和自主神经，机械通气在两者之间分布差异无统计学意义。虽机械通气是吉兰-巴雷综合征急性期造成患者死亡的主要原因，但本文中一例复发型伴自主神经功能障碍的患者，在无呼吸功能障碍的情况下仍抢救无效死亡。鉴于此，对于急性期患者，尤其在伴窦性心动过速或心动过缓的情况下，常规监护尤其重要，发现异常尽早处理。在22例复发型中一例为变异型Miller fisher综合征，该患者共发作5次，且每次发作均为刻板的眼外肌麻痹，共济失调和腱反射消失三联征，发生前均有腹泻病史，经丙种球蛋白治疗后可很快好转。复发型Miller fisher综合征的刻板发作在既往研究中结论较一致，HECKMANN等[13]所做研究中显示复发型Miller fisher综合征除眼外肌麻痹外，也可有面神经、舌咽神经及自主神经的受累，但一般预后较好。

关于复发型吉兰-巴雷电生理分型，NOTTURNO等[14]的报道中显示脱髓鞘型较轴索型更多见，但本文电生理结果分析差异无统计学意义，对此解释可能与我国北方地区吉兰-巴雷综合征患者中轴索型所占比例相对较高有关，且有报道轴索型在儿童和年轻患者中更多见[15]。近期电生理研究中提出 “可复性传导衰竭”的概念，既往我们对于早期电生理检查出现的神经传导阻滞均认为是神经脱髓鞘改变，后续研究发现短暂的神经传导阻滞及近端潜伏期时间延长也可见于轴索型损害患者，且一般恢复较快[16-17]。因此，之前电生理结果是否存在一定的偏倚，仍待分析。

此次研究为回顾性研究，在部分病例资料欠缺的情况下采用电话随访的方式进行收集，难免有回忆性偏倚的存在；其次，此次研究仅选取本地医院（北方地区）病例进行分析，难免有地域限制带来的局限；再次，我们仅收集近3年的病例进行比较，对发病率上有一定影响；最后，鉴于本次复发型吉兰-巴雷综合征的样本量较小，未能进行logistic回归分析对危险因素进行进一步验证，后续研究应进一步扩大样本量。但纵阅我国复发型吉兰-巴雷综合征的研究现状，在此次研究中我们制定了严格的纳入排除标准，对复发型吉兰-巴雷综合征临床特点进行了较为全面的总结。在我们本次研究中总结出复发型吉兰-巴雷具有以下特点：发病年龄较轻，进展快，症状较轻，且较少累及颅神经。

利益冲突：无