抗GABAB受体脑炎伴小细胞肺癌1例报告

潘宋斌 蔡亚仙 万琳 吴辉雷兰英 陈国华

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是机体对神经元抗原的异常免疫反应所致的中枢神经系统疾病。其包括经典的副肿瘤性疾病（paraneoplastic disease，PNDs）和神经元细胞膜或突触受体抗体相关的自身免疫性疾病（狭义的AE）[1]，而抗GABAB受体脑炎则属于特异性细胞表面抗原抗体相关性AE之一。此病多见于中老年男性，以急性或亚急性起病的癫痫发作、认知或精神状态改变为主要表现[2-5]，临床上常常被误诊为病毒性脑炎导致病人错过了最佳治疗时间。抗GABAB受体脑炎是一种相对罕见的AE，现报道我院收治的一例抗GABAB受体脑炎伴小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的患者并进行文献复习，以期提高临床医师对此疾病的认识及关注。

1 病例

患者，男，63岁，2016年02月03日因 “间断胸痛 3天”于我院住院。入院后两天患者突然出现意识不清、四肢抽搐，表现为全面强直痉挛发作，予地西泮静推后未完全控制，继续予机械辅助通气、抗感染、抗癫痫（咪达唑仑）等对症及支持治疗后未再抽搐。发病第9天查头颅磁共振平扫+弥散成像 （diffusion weighted imaging，DWI）+增强扫描提示双侧基底节区、半卵圆中心区及双侧额顶叶腔隙性脑梗死，DWI示脑实质未见扩散受限灶（图1A）。继续予控制癫痫（丙戊酸钠0.4 g口服，每天3次，苯巴比妥0.2 g静脉推注，每天2次）、抗感染（哌拉西林他唑巴坦）等对症及支持治疗。

患者行视频脑电图监测时再次发作四肢抽搐、昏迷及低通气，脑电图提示广泛中度异常，弥漫性慢节律，但未记录到明显的痫性波。查脑脊液（第15天，见表1）。脑脊液寡克隆带阴性。考虑病毒性脑炎，加更昔洛韦抗病毒，同时送检免疫学相关指标。脑脊液TORCH八项（巨细胞病毒抗体IgM IgG、弓形虫抗体 IgM IgG、风疹病毒抗体 IgM IgG、单纯疱疹病毒抗体IgM IgG）、血清及脑脊液抗NMDA、AMPA1、AMPA2、IG-1、CASPR2、Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphi physic n、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 抗体 IgG 均阴性。 脑脊液及血 GABABR-Ab（+），脑脊液 1∶3.2，血 1∶32（图 2），最终诊断抗GABAB受体脑炎，即予静脉用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）（0.4 g/Kg）36 g连续 5 d 冲击治疗。患者仍浅昏迷伴间断发作，复查脑脊液（第27天，见表1）。续以甲泼尼龙500 mg每天1次，连续5 d冲击治疗，患者昏睡并未再发作抽搐。5 d后激素逐渐减量，当激素减至甲泼尼龙40 mg时复查GABAB受体抗体 （第51天）：脑脊液1∶3.2，血清1∶10。后患者再次出现反复强直-痉挛发作，复查脑脊液（第60天，见表1）。血GABAB抗体1∶100。病情控制不佳，于2016年04月12日（第66天）启动环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）1.4 g（750 mg/m2）（0.2 g、0.4 g、0.4 g、0.4 g 每天 1 次，4 d）静脉冲击治疗，1 周后未再发作抽搐，复查脑脊液（第87天，见表1）。头颅磁共振较前（2016年02月14日）无明显变化（图1B）。治疗有效，此后坚持每个月1次CTX冲击治疗，且停用抗癫痫药，患者未再发作抽搐，并多次复查血常规、肝肾功能等未见明显异常，未出现治疗相关副作用。长期随访并每半年筛查胸部CT未见占位性病变，截止2017年04月 （第14月）复查胸部CT无明显异常,但监测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）呈缓慢升高趋势,神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）也有升高（见表 2）。

表1 多次动态复查脑脊液结果

表2 血清CEA及NSE结果

2017年05月（第 15个月）患者于我院行 CTX序贯治疗期间复查胸部CT则提示右下肺占位可能（图3），遂行纤维支气管镜检查并取出组织行免疫组化示：CK7（+）、Napsin A（-）、TTF-1（+）、CD56（+）、CgA（-）、Ki67（+ 80%）、SYN（+）、EMA（+）、PCK（+），（图 4）诊断：（右下肺）肺低分化癌，肺小细胞癌，予新辅助化疗后行右下肺叶切除术，手术顺利，术后未予CTX冲击治疗。半个月左右随访患者，患者再次发生一次强直-痉挛发作，予丙戊酸钠缓释片0.5 g每天2次抗癫痫治疗后控制。后随访期间患者因胸腰椎压缩性骨折，未予类固醇激素治疗。

图 1 发病 9 d（A）及发病 101 d（B）头颅磁共振 FLAIR像均未见颞叶内侧或海马异常信号

图2 患者血清（A）及脑脊液（B）中GABAB受体抗体阳性表达

图3 患者2017年5月（第15月）胸部CT发现右、下肺占位性病变

2 讨论

抗GABAB受体脑炎是一种细胞表面抗体介导的自身免疫性疾病。2010年由LANCASTER等[3]首次报告，此疾病男女比例约为 2∶1，发病年龄在 3～77岁之间[6]，男性多发，发病中位年龄61岁[2-5]，抗GABAB受体脑炎约占AE的5%[2,7]，为相对罕见的一种AE。本例患者男，62岁起病，与文献报道相符。GABAB受体是由两个亚基（GABAB1和GABAB2）组成的G蛋白偶联受体[8]，其广泛分布于脑和脊髓，分布水平最高的在大脑皮层、海马、丘脑和小脑[9]。GABAB受体作为一种抑制性受体，主要通过抑制钾钙通道来介导突触前抑制，但发病机制尚不清楚。抗GABAB受体脑炎患者的典型临床表现为癫痫发作、认知功能障碍、意识及精神状态改变，其中80%的患者以癫痫发作为首发症状[5]，不典型临床表现为眼阵挛-肌阵挛综合征和共济失调[2]。典型影像学表现可见单侧或双侧颞叶内侧、海马、杏仁核T2/FLAIR高信号，或可见海马、额颞叶萎缩[10]。脑电图表现正常或广泛轻度异常，可见颞叶慢波或痫性放电改变[5,11]。大部分抗GABAB受体脑炎患者脑脊液压力及白细胞数正常或轻度升高，蛋白升高，糖和氯化物多正常[3，5]。 血清或脑脊液GABAB受体抗体阳性具有诊断的特异性，同时抗GABAB受体脑炎患者部分会合并ANA、抗心磷脂抗体、抗β-2糖蛋白抗体、抗甲状腺球蛋白抗体阳性[5]，最常见合并抗TPO、SOX、Hu抗体阳性[2-3,12-14]。目前抗GABAB受体脑炎没有明确的诊断标准，结合患者的临床表现，以及血清和（或）脑脊液GABAB受体抗体阳性即可诊断，脑活检的意义不大[12,15]。同时，我们观察到脑脊液中蛋白数可能与病情严重程度呈正相关，而GABAB受体抗体滴度与患者症状或影像学表现的严重程度可能并无明显相关性。本疾病极易被误诊为病毒性脑炎而延误疾病诊治导致病情进展，这也提示临床医师要提高对AE的认识。

图 4 免疫组化检测 CK7、TTF-1、CD56、Syn、Ki67、EMA 在低分化肺小细胞癌组织中的表达 A：CK7在低分化肺小细胞癌中阳性表达 （200×）；B：TTF-1在低分化肺小细胞癌中阳性表达（200×）； C：CD56 在低分化肺小细胞癌中阳性表达 （100×）； D：Syn在低分化肺小细胞癌中阳性表达 （200×）；E:Ki67在低分化肺小细胞癌中阳性表达 （200×）；F:EMA在低分化肺小细胞癌中阳性表达（200×）

约50%的抗GABAB受体脑炎患者可合并SCLC[2,16]，也有部分合并胸腺瘤、黑色素瘤[17-18]，极少数合并直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、食管癌等[18-20]，一旦患者确诊为抗GABAB受体脑炎，应定期监测胸部CT或完善PET-CT等筛查肿瘤。文献推荐在诊断明确后每3～6个月筛查肿瘤，后4年每6个月筛查一次[21]。本例患者相隔一月复查胸部CT即发现占位，这提示我们可能需要缩短复查间隔。结合本例患者随访期间CEA及NSE出现动态变化，提示抗GABAB受体脑炎患者应当定期监测肿瘤标志物。众多文献均报道抗GABAB受体脑炎会合并SCLC，但鲜有文献涉及讨论此疾病与肿瘤的内在联系。于是，我们复习了相关文献并提出了以下几种可能。①ALEXOPOULOS等[17]报道了一例合并胸腺瘤的抗GABAB受体脑炎患者，其在胸腺上皮细胞中检测到了GABAB受体的高表达，这启发我们思考肺癌可能存在同样的机制。当用GABAB受体抗体（Santa Cruz Biotechnology：SC-166408） 加入到患者肺癌组织切片中并行免疫组化，肺癌组织中未检测到GABAB受体表达，故暂不支持此假说。②免疫抑制剂的长期使用抑制了患者的免疫功能而导致肿瘤发病[2]。ANDRÉ等[15]报告了1例74岁确诊为抗GABAB受体脑炎的男性患者，初期肿瘤筛查阴性，经过6周免疫调节治疗后患者发生脑转移。③PNDs合并边缘性脑炎。可能由于早期原发肿瘤较小或肿瘤标志物假阴性而导致副肿瘤诊断不成立[22]。以上猜想仅供参考，仍需更多病例和现代研究进一步探讨明确。

该病目前主要的治疗方法包括免疫治疗及肿瘤切除，免疫治疗包括一线及二线治疗方案。一线治疗包括静脉用类固醇激素 [30 mg/（kg·d），3～5 d、 最大量 1000 mg/d]、IVIG[0.4 g（kg·d），5 d 或 1 g/（kg·d），2 d]和血浆置换或三者联用，其中激素使用相对较多（64.2%）[23]。二线治疗包括利妥昔单抗（375 mg/m2每周 1 次，4 周）、CTX（750 mg/m2每个月1次，静脉推注，直到有可记录到的疗效）、麦考酚酯、硫唑嘌呤[23]。目前尚无有效证据证明一线治疗中哪种方案更优[24]，也没有明确的大样本随机对照试验证明二线治疗的治疗时机、疗程以及哪种免疫抑制剂更优[25]。若患者对一种一线治疗方案无效，可再次尝试或换用另一种一线治疗方案。若仍无效则选用二线治疗。若再发，则可考虑长期免疫抑制剂治疗[23]。本例患者癫痫再次发作的原因可能与患者存在一定的激素依赖性、二线治疗控制欠佳或围手术期停用免疫抑制剂有关。

抗GABAB受体脑炎患者复发率约为3.8%[23]。而合并SCLC的患者生存期较短，主要死亡原因是肿瘤进展及化疗副作用。若GABAB受体抗体同时合并其他抗体阳性，生存期为1.5个月，而仅有GABAB受体抗体阳性患者生存期可达11个月（P=0.07）[2]。本例患者已存活21个月，明显长于平均生存期，最终生存期尚需时间随访观察。

总体来说，此病为可治性疾病，早识别、早治疗，并在确诊本病后长期随访并定期行肿瘤筛查对改善患者预后、提高生存率及改善生活质量是十分有益的。