弥漫性轴索损伤的诊断和治疗

李培建

弥漫性轴索损伤的诊断和治疗

李培建

颅脑损伤；弥漫性轴索损伤；诊断标准

常见颅脑损伤机制有加速性损伤、减速性损伤、挤压损伤、挥鞭样损伤、胸部挤压伤、冲击伤、对冲伤及旋转损伤，格拉斯哥昏迷分级（Glasgow coma scale，GCS）是神经外科常用的评估患者昏迷程度的方法。

GCS评分是由英国格拉斯哥大学Teasdale和Jennett教授于1974年发明的，将颅脑损伤分为3个等级：轻型，GCS评分13～15分，意识障碍＜30 min；中型：GCS评分9～12分，意识障碍＜12 h；重型：GCS评分3～8分，意识障碍＞12 h或持续昏迷。但GCS评分只考虑睁眼、语言及运动3个方面，缺少神经损害、影像学等指标，因此目前临床上常用的颅脑损伤分级标准为：轻型：指单纯性脑震荡伴有或无颅骨骨折，表现为昏迷时间＜30 min，仅有轻度头晕、头痛等自觉症状，无阳性神经体征；中型：指轻度脑挫裂伤伴有或无颅骨骨折及蛛网膜下腔出血，无脑受压者，表现为昏迷时间＜12 h，有轻度神经系统阳性体征，体温呼吸脉搏血压轻度改变；重型：指广泛颅骨骨折，广泛脑挫裂伤及脑干损伤或颅内血肿，表现昏迷时间＞12 h，意识障碍逐渐加重或出现再昏迷，有明显神经系统阳性体征，体温呼吸脉搏血压有明显改变；特重：指重型中更急更重者，表现为脑原发伤重，伤后深昏迷，有去大脑强直或伴有其它部位的脏器伤、休克等；已有晚期脑疝，包括瞳孔散大，生命体征严重紊乱或呼吸已近停止。

一、颅脑损伤的分类

以解剖结构和病理形态改变为依据，可分为闭合性颅脑损伤、开放性颅脑损伤两大类。闭合性颅脑损伤有：头皮血肿，包括头皮下血肿，帽状腱膜下血肿，骨膜下血肿；颅骨骨折，包括单纯线性骨折，凹陷性骨折，粉碎骨折，无内开放颅底骨折；脑损伤：包括脑震荡、脑挫裂伤、弥漫性轴索损伤、原发性脑受压包括单纯凹陷骨折、乒乓凹陷骨折等原发性脑损伤，还包括脑水肿、颅内出血、血肿形成等继发性脑损伤。闭合性脑损伤有：火器伤，包括头皮伤、颅脑穿通伤、颅脑非穿通伤；非火器伤，包括擦伤、挫伤、裂伤、撕脱伤等开放性头皮损伤和头皮及颅骨开放、硬脑膜完整等开放性颅骨损伤，还包括头皮及颅骨开放、硬脑膜破裂、颅底骨折并脑脊液漏、气颅伴不同程度脑损伤等开放性脑损伤。

以脑损伤机制及病理改变为依据，早期基于病情的轻重和病理变化分为脑震荡和脑挫裂伤。后来进一步根据病情发展先后分类：（1）原发性颅脑损伤，包括脑震荡、脑挫裂伤或脑挫伤、脑干损伤等；（2）继发性颅脑损伤，由脑受压引起，包括颅内血肿等。该分类至今仍使用。

基于脑外伤病理生理学的现代概念，按照脑外伤发生的机理，从病变的范围可将临床上的脑损伤分为局灶性颅脑损伤（focal brain injury，FBI）和弥漫性脑损伤（diffuse brain injury，DBI）。FBI主要是暴力造成局部肉眼所见到的表层脑挫裂伤，脑的各种血肿和所谓的“爆炸性”、“果浆样”颞额叶挫伤或融合成脑内血肿等，主要包括脑挫裂伤、颅内血肿及由于脑疝或颅压高所引起的损害。DBI则是指暴力随着惯性由浅入深向前造成深部结构的脑损伤，也就是由神经细胞向轴突、神经纤维扩散，传递暴力（即剪力、张力和应力）造成的DBI，代表着中央型或深部脑损伤。轻者表现为一过性脑干功能紊乱，重者昏迷加重，时间延长。主要包括脑震荡、DBI、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、基底节血肿及弥漫性轴索脑损伤（diffuse axonal injury，DAI）等，包括以下4种DBI：DAI、弥漫性脑肿胀（diffuse brain swelling，DBS）、弥漫性血管损伤、缺氧性脑损害。

二、DAI的研究意义

DAI是一种原发性DBI，是目前最重要的脑外伤类型之一，以交通事故为多，其次为殴打伤，再次为坠落伤，是引起死亡、严重致残及植物生存的主要原因。在CT、MRI日臻完善的今天，局灶性脑损伤一般较易诊断，但DBI的类型诊断仍较困难，标准也尚未统一。因此，充分认识有关DAI的病理改变与临床的关系，不仅可以解释部分脑外伤患者的症状、体征及病程进展，也有助于提高颅脑损伤的诊治水平。

三、DAI的发病率

DAI的发病率较高，目前报道发病率不一。Adams等报道434例严重闭合性颅脑损伤的患者尸检材料，证实DAI者122例，占29%；Blumbergs等报道80例尸检材料，DAI者34例，占42.5%；Sato等报道为29%，French等报道为43%。以上的数值为重症乃至死亡病理检查所得，目前倾向脑震荡可能为DAI的最轻型，这样DAI的发病率可能远不止上述数值。

DAI在小儿的发病率较低，Graham等报道在致命性的脑外伤中，病理诊断为DAI的小儿仅占4%。中村等研究表明，小儿颅骨硬度较低，难以发生剪切伤，故DAI较难发生。但另有报道小儿的脑组织容易在颅内“转动”，故容易发生剪切伤，目前尚无统一见解，从临床角度看，DAI在小儿发生率低。

四、DAI命名的演变

DAI是一种闭合性、弥漫性颅脑损伤，颅脑损伤常见的特殊类型。以往有不同的命名，分别为脑白质弥漫性损伤、剪力性损伤、即刻损伤的白质弥漫性损害、弥漫性白质剪力性损伤、脑深部损伤。

上世纪40年代，物理学家Holbourn把物理学原理应用于脑损伤研究中，发现并提出了关于“脑剪应力伤”的概念，认为头部在任何轴向突然旋转运动时，由于颅骨、脑膜、脑组织和脑脊液的质量不同，脑灰质和白质间的质量也有差别，因此其运动速度也不均等，使各种组织之间彼此相对移位，产生剪应力，而脑组织抗剪应力系数极低，这足以撕裂神经细胞轴索，甚至小血管。另外当头部沿某一方向旋转运动时，因脑对称部位的纤维在不同轴向上并非完全对称，故两侧半球的损伤程度也不尽相同，随之产生偏心性或不对称性损伤。

1956年Strich报告5例严重闭合性脑外伤患者的尸检材料，描述DAI的病理学改变为脑白质弥漫性变性，其特点是在伤后数小时或数日内出现轴突肿胀断裂，显微镜下可见白质轴突回缩球形成。首次提出严重脑外伤后脑白质弥漫性退行性变，可能是受伤当时神经纤维遭受物理损伤所致。1961年Strich再次对20例脑外伤致死患者进行了研究，认为发生在大脑半球和脑干白质的弥散病变，是在头部旋转加速运动时产生的剪应力使神经纤维断裂所致，其神经纤维剪应力伤是外伤性脑损害的一种原因。该研究成果为以后研究DAI奠定了基础。后十年间相继有学者进行了广泛深入研究，一致认为因旋转暴力所产生的剪应力是引起大脑白质弥散病变的原因。1982年被命名为弥漫性轴索损伤（DAI）。证实DAI是在颅脑损伤时即发生的一种原发性损伤，独立于脑肿胀、颅内高压等因素存在。为国际学术界所公认。

五、DAI的临床特点

脑外伤致死的患者中35%～50%合并DAI，主要表现为意识障碍。临床中发现，患者入院时清醒状态但病情会迅速加重，CT示局灶性损害，这种情况就要警惕DAI的可能。重型损伤患者会出现持续昏迷，死亡率高达40%～90%且存活者也多为重残。旋转剪应力损伤机制是主要的损伤机制，损伤部位多位于脑中轴部位两侧白质，胼胝体、脑室旁、基底节、脑干、小脑脚处表现为多灶挫裂、出血。CT、MRI示DBS，脑室、脑池缩小、消失，中线移位不明显。近中线部位多发灶状出血。

DAI指头部受到外伤作用后发生的，主要弥漫分布于脑白质、以轴索损伤为主要改变的一种原发性脑实质的损伤，其影像和病理表现为：（1）广泛性白质变性，小灶性出血；（2）神经轴索回缩球，小胶质细胞簇出现；（3）常与其他颅脑损伤合并，死亡率高。

六、DAI的受伤机制

DAI的受伤机制主要是由于外伤使颅脑产生旋转加速度和/或角加速度，使脑组织内部易发生剪力作用，导致神经轴索和小血管损伤。其易损区为白质和灰质交界处胼胝体、脑干头端以及背外侧小脑上下脚。交通事故是致伤的主要原因。因为在交通伤中，脑组织更易受到剪应力的作用，且可多次致伤，因此，对于交通事故中的头伤患者应警惕DAI的存在。直接暴力作用于一侧顶部、枕部、额部，间接暴力作用于颌面部，以及间接暴力所致的头部挥鞭样动作，都可以产生多方向的头部旋转，引起DAI。

七、DAI的病理表现

DAI的基本病变包括神经轴索的弥漫性损伤（灰白质交界处）、胼胝体及上脑干背侧局灶性损伤，称之为DAI三联征。在大体标本上即可发现：（1）胼胝体的局灶损伤。在脑冠状切面标本上，胼胝体的损伤常位于下方，向一侧偏，呈偏心性。损伤部通常有2～3 mm以内的出血点，前后延续数厘米；（2）一侧或两侧脑干上部背外侧1/4的局灶性损伤，并常累及小脑上脚或大脑脚；（3）弥漫性轴索损伤，只能在显微镜下看到主要受累区在海马、穹窿、内囊、脑室旁和小脑脚等部位（图1）。根据患者存活时间的不同病理表现亦不同：（1）短期（数天）存活患者，在大脑半球、小脑和脑干的白质可见到大量的轴索收缩球（axomal retraction ball，ARB）是诊断DAI的病理形态学依据。一般HE染色及银染即可看到；（2）中期（几天至几周）存活病人用甲酚紫染色，在同一部位可见成簇的小胶质细胞；（3）长期（数月）存活患者用Marchi制剂染色，在大脑半球，脑干和脊髓长传导束可见到神经纤维的非特异性退行性变，并导致脑萎缩。

图1 弥漫性轴索损伤的影像学表现

八、ARB的形成机理

关于ARB形成机理，过去认为是受伤导致轴索断裂，使在轴索内正常循环流动的轴浆在断裂处溢出积聚所致。近年来通过电镜检查，观察了神经轴索受损的早期趋势结构变化，认为轴索断裂处不是即刻的剪应力所造成的，而是伤后病理生理变化的结果。外伤后会导致轴索内的轴浆流动障碍，使轴索局部肿胀，呈远端轴索与神经胞体联系中断，并发生退变，但轴索的解剖形态早期可保存。随着轴索肿胀的加重，轴索断裂轴浆外溢，另外，由于外力致使轴索受到牵拉，轴索的钙通道受到破坏，通透性增加，致钙离子内流，使神经丝溶解或断裂，细胞结构崩解导致轴索肿胀，最终形成ARB。

关于ARB的形成机理有3种学说。经典学说认为不同伤情颅脑外伤瞬时产生剪应力和张力撕断脑神经元，使神经元轴索回缩，轴浆聚积成球状，轴索反应性肿胀，形成轴索回缩球。但近十年来大量颅脑伤实验研究结果并不支持经典学说，其主要证据包括：（1）实验性颅脑伤后立即做病理学检查未发现轴索撕裂和中断；（2）严重颅脑伤后数小时轴索回缩球形成时，轴索髓鞘通常保持完整；（3）颅脑伤后严重脑挫裂伤部位（最大剪应力和张力部位），与轴索损伤部位不一致，提示颅脑伤时剪应力和张力不是造成弥漫性轴索损伤的根本原因。沃勒变性学说认为颅脑外伤瞬时产生剪应力和张力会导致轴浆流动障碍，轴索局部肿胀。轴索局部肿胀的近端仍与神经元细胞保持整体联系，而其远端与神经元细胞体中断联系，发生沃勒变性；此时轴索髓鞘仍保持完整，随后轴索局部肿胀的远端与近端轴索及神经元细胞体分离；此时神经元细胞体内产生的轴浆成分流至轴索肿胀分离部位再返流至细胞体，从而进一步加重轴索局部肿胀，继而形成轴索回缩球。轴索回缩球形成通常需要6～24 h，伤情越重，轴索回缩球形成时间越短。钙离子学说认为在正常生理情况下，神经细胞外钙离子不能通过轴索膜进入轴索轴内。颅脑外伤瞬时产生剪应力和张力会导致轴索膜牵拉使轴索膜通透性增加。细胞外钙离子流入轴索内，轴索内钙离子浓度明显升高，继而激活中性蛋白酶使核溶解、细胞结构崩解、轴索运转中断、轴索肿胀以及轴索回缩球形成。支持钙离子学说的主要依据有：（1）脑外伤后轴索膜通透性增加，细胞外大分子物质如辣根过氧化物酶能透过轴索膜进入轴索内，细胞外钙离子更易通过轴索膜进入轴索内；（2）轴索损伤时钙离子能激活中性蛋白酶，造成神经核丝变性分解；（3）颅脑损伤后脑组织细胞外钙含量明显降低，细胞内含量明显升高；（4）中枢神经系统内直接注入钙离子完全可以解释颅脑伤后弥漫性轴索损伤的发病机理，如采用电铰超微结构检查，发现实验性脑外伤早期并无神经核丝分解现象。

九、DAI病理分级

DAI分级：Ⅰ级：光镜下可查见大脑胼胝体、脑干等部位白质有弥漫性轴索损伤；Ⅱ级：除有镜下弥漫性轴索损伤外，伴有胼胝体局灶性损伤；Ⅲ级：除有镜下弥漫性轴索损伤外，伴有胼胝体和脑干的局灶性损伤。

十、DAI的诊断

近年来，国际上倾向于以“外伤性轴索损伤”一词取代弥漫性轴索损伤，因受损轴索常于各脑区呈多局灶存在，而非所谓的“弥漫性”分布。目前对弥漫性轴索损伤尚无统一的诊断标准。

临床常用标准有：（1）头部外伤史；（2）伤后即刻昏迷且持续时间＞6 h；（3）CT或MRI检查可见大脑灰白质交界区、胼胝体、基底节、脑干或小脑散在性出血灶（直径＜20 mm）或非出血灶（主要为小挫伤灶或脑水肿，可伴有局部梗死）；（4）病情严重但颅内压不高或影像学检查未发现阳性征象；（5）后期（数月或1年后）出现弥漫性脑萎缩，伴有较明显的神经功能障碍后遗症或持续性植物状态生存；（6）尸体解剖可见弥漫性轴索损伤的病理征象。

近年也有轻型弥漫性轴索损伤患者伤后出现清醒期并能言语的报道。目前认为，脑震荡为轻型弥漫性轴索损伤，原发性脑干损伤为重型弥漫性轴索损伤。采用多种辅助检查手段对评估弥漫性轴索损伤患者的病情、指导治疗及判断预后至关重要。DAI是一种病理诊断，只能依靠组织学检查才能最后确定。

在CT普遍应用以后，虽不能显示受伤轴索，但由于可能直接显示颅内小病灶，为DAI的临床诊断提供了影像依据。综合起来DAI的CT表现有以下几种：（1）大脑、胼胝体、脑干等部位白质有多发小出血灶，直径＜2 cm；（2）蛛网膜下腔或脑室内出血；（3）第三脑室旁出血灶；（4）DBS；（5）病情严重，CT未见异常；（6）晚期患者显示脑室扩大及脑萎缩。常规MRI表现：T1WI点状高或低信号影（分别提示小出血灶和间质水肿）；T2WI高信号影。FLAIR可更为清晰地显示水肿，使非出血灶的阳性检出率明显升高。DWI显示出血灶周围水肿及小血管断裂引起的局灶性缺血，比常规MRI敏感。DTI白质纤维示踪技术可显示白质纤维束的完整性和行径，确定DAI损伤范围。SWI是目前诊断DAI比较好的检查方式。MRS对预后评估有很大帮助。

神经电生理学检查可反映弥漫性轴索损伤神经功能的改变，以脑干听觉诱发电位和体感诱发电位最常用，可检测脑干及皮质传入通路的功能状况。这两种检查方法不受昏迷和镇静药物的影响，通过动态监测或定期复查可指导治疗，为评价疗效及判断预后提供客观依据。

经颅磁刺激技术具有评估连接运动皮质的抑制性和（或）兴奋性神经网络的作用，有诊断弥漫性轴索损伤的潜力，利于研究其胆碱能神经功能的变化。弥漫性轴索损伤标志物的研究，对影像学检查表现正常的患者进行辅助诊断，未来有望作为诊断弥漫性轴索损伤的血清学或脑脊液指标。

十一、DAI的临床分型

常用临床分型以伤情严重程度为标准，轻型：昏迷6～24 h不伴有脑干征；中型：昏迷24 h以上，不伴有持续脑干征，少数可伴有一过性去大脑强直或去皮层强直发作；重型：昏迷24 h以上，伴有明显脑干受损征。另外采用的分型标准为入院时GCS评分和有无瞳孔改变：Ⅰ级，GCS评分11～15分；Ⅱ级，GCS评分6～10分；Ⅲ级，GCS评分3～5分；Ⅳ级，GCS评分3～5分，伴有瞳孔改变。

十二、DAI的治疗及预后

在DAI治疗方面目前尚无明显突破，一般的治疗方式为保持呼吸道通畅（气管切开）、水电平衡、营养支持和对症治疗等。控制颅内压：控制脑水肿（早期使用激素）；使用神经营养保护药物：（缺少Ⅰ级临床循证医学证据）；手术治疗：去骨瓣减压术；亚低温治疗、早期高压氧治疗；神经康复治疗；防治并发症。DAI预后致死率及致残率均比较高，其影响因素主要有损伤部位、受伤程度、意识状态、脑萎缩等。

2017-07-04）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.04.017

100700北京，陆军总医院附属八一脑科医院

李培建，Email：lpj6507@sina.com

李培建.弥漫性轴索损伤的诊断和治疗[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2017,3(4):251-254.