雷沙吉兰治疗帕金森病随机对照试验的Meta分析

杜文津 徐 巍 陈晋文

在帕金森病(Parkinson’sDisease，PD)药物治疗中左旋多巴一度为治疗的普遍用药。但即使减少左旋多巴服用剂量，长期应用后仍会出现疗效减退、剂末效应、“开-关”现象等。这促进了其他类型PD治疗药物的研究与开发［1］。雷沙吉兰作为新一代选择性可逆性的单胺氧化酶B(monoamineoxidase B，MAO-B)抑制剂，既能选择性抑制内源性和外源性多巴胺分解、延长多巴胺的作用时间，又能阻止多巴胺代谢造成的毒素激活和自由基形成、减缓神经元的变性过程、具有神经保护作用，从而改善临床症状及延缓疾病的进展，可用于PD早期单药治疗及出现症状波动后的辅助治疗［2］。

雷沙吉兰，商品名为Azilect，2005年1月获准在以色列上市，随后于2005年2月获欧盟批准，2005年6月在英国上市，2006年FDA批准在美国上市。用于初始单药治疗早期PD，且可作为较晚期治疗药物左旋多巴的补充用药。国外一些雷沙吉兰治疗PD的临床试验提示其疗效好、副作用少。但该药尚未在中国上市，国内医生对其疗效和安全性缺乏了解。本研究采用Cochrane系统评价方法，对雷沙吉兰治疗PD的临床随机对照试验进行系统评价，为其疗效和安全性提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有涉及应用雷沙吉兰治疗PD的随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 入选病例符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》修订第4版(DSM-Ⅳ-R)的原发性帕金森病诊断标准，年龄、性别不限。排除继发性帕金森、帕金森叠加综合征、曾有脑部立体定向手术、精神病、痴呆等。

1.1.3 干预措施 雷沙吉兰与安慰剂比较或雷沙吉兰与其他抗PD药物比较，干预至少8周。可以单独用药或联合用药。排除用药前后自身比较、干预小于8周。

1.1.4 观察指标 采用统一帕金森病评定量表(TheUnifiedParkinsonDiseaseRatingScale，UPDRS)

总分评分作为结局指标。主要观察指标为治疗后UPDRS总分相对于基线的变化及不良事件发生率。

1.2 检索策略

以“Parkinson、rasagiline”为英文关键词，计算机检索MEDLINE和Cochrane图书馆临床对照试验资料库。以“帕金森病、雷沙吉兰”为中文关键词，计算机检索中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、中华医学会期刊全文数据库。时间截至2014年1月。检索词分目标疾病和干预措施两部分，并根据具体数据库调整，所有检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。

1.3 文献筛选和资料提取

手工检索上述获得的相关资料及其参考文献，剔除重复文献，通过阅读文题和摘要排除明显不相关文献，再阅读全文进一步筛选出符合纳入标准的文献。使用统一的资料提取表提取数据，主要包括(1)一般资料:文题、作者姓名、发表日期、文献来源;(2)研究特征:研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施;(3)评价指标:治疗后UPDRS评分相对于基线的变化及不良事件发生率。

1.4 质量评价

纳入文献的方法学质量依据Cochrane系统评价手册随机对照试验的质量评价标准进行评价，包括(1)随机分配方法;(2)分配隐藏情况;(3)是否采用盲法;(4)结局资料的完整性。

1.5 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。连续变量如采用同一测量指标时计算加权均数差(weightedmeandifference，WMD)，否则计算标准化均数差(standardmeandifference，SMD)。各效应量均以95%可信区间(confidenceinterval，CI)表示。利用RevMan5.2软件绘制森林图，以图中“总体效应检验”所提供的Z值及P值进行合并效应值的显著性检验。显著性标准为0.05。纳入研究间的异质性采用χ2检验。当各研究间无统计学异质性时(P＞0.10，I2＜50%)采用固定效应模型进行进行Meta分析;有统计学异质性时(P＜0.10，I2＞50%)采用随机效应模型进行Meta分析，并寻找异质性来源，若源于低质量研究或不同评价方法时则进行敏感性分析。利用RevMan5.2软件绘制漏斗图，初步分析纳入研究是否存在明显的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究一般特征

最终纳入7个试验［3～9］，共3559例患者，均在国外进行，其基本特征见表1。7个试验均对雷沙吉兰试验组和对照组的基线情况(包括年龄、性别或病情严重程度)进行了比较，差异不明显(P＞0.05)。7个试验中有3个试验［3，4，6］考察了早期启动的雷沙吉兰疗效(其中2个试验［4，6］为单独用药，1个试验［3］为与左旋多巴联合用药)，另外4个试验分两阶段分别考察了早期启动的和延迟启动的雷沙吉兰疗效。雷沙吉兰的干预剂量为0.5、1、2、4mg/d不等，干预时间为10周～(3.6±2.1)年不等。7个试验均评价了UPDRS总分的变化。1个试验［9］未报道不良事件发生情况，其余6个试验均有安全性评价。

2.2 纳入研究方法学质量评价

7个试验均提及随机分组，仅2个试验［6，8］说明为随机数字法，其余均未说明具体的随机分组方法。仅1个试验［6］说明实施了分配隐藏，其余均未说明是否实施分配隐藏。7个试验均为双盲，其中5个试验［4，5，7～9］为三盲，其余未说明结果测量方是否采用盲法。7个试验均报道了病例失访情况。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 疗效及安全性分析

2.3.1 临床疗效评价 临床疗效评价最终纳入Meta分析的仅4个试验［4～6，8］，其余3个试验未提供UPDRS总分变化的具体数据。

2.3.1.1 异质性检验 考虑到药物的剂量-效益差异，遂将纳入Meta分析的研究按雷沙吉兰不同剂量分为1mg/d和2mg/d亚组。在雷沙吉兰与安慰剂对照的研究中，雷沙吉兰1mg/d亚组纳入3篇文献，异质性检验显示P=0.35(图1)，无异质性;雷沙吉兰2mg/d亚组纳入3篇文献，异质性检验显示P=1.00(图1)，无异质性。在早期启动的雷沙吉兰与延迟启动的雷沙吉兰对照的研究中，雷沙吉兰1mg/d亚组纳入1篇文献，无需进行异质性检验(图2);雷沙吉兰2mg/d亚组纳入2篇文献，异质性检验显示P=0.04(图2)，有异质性。

2.3.1.2 Meta分析 雷沙吉兰与安慰剂对照的研究，采用固定效应模型对干预前后UPDRS总分变化的数据进行合并分析，1、2mg/d亚组合并WMD分别为-3.06(95%CI-3.81，-2.31)、-3.17(95%CI-3.91，-2.42)，总体效应检验Z分别为7.99、8.30，对应P均＜0.00001，均有统计学差异(图1)。早期启动的雷沙吉兰与延迟启动的雷沙吉兰对照的研究，采用随机效应模型对干预前后UPDRS总分变化的数据进行合并分析，1、2mg/d亚组合并WMD分别为-1.68(95%CI-3.19，-0.71)、-0.81(95%CI-3.31，1.69)，总体效应检验Z分别为2.18、0.63，对应P分别为0.03、0.53，雷沙吉兰1mg/d亚组有明显差异，2mg/d亚组无明显差异(图2)。

2.3.1.3 发表偏倚评价 RevMan漏斗图(图3)目测呈现相对对称，无显著性发表偏倚。

图1 雷沙吉兰与安慰剂比较对UPDRS总分变化的Meta分析

图2 早期启动与延迟启动的雷沙吉兰比较对UPDRS总分变化的Meta分析

图3 Meta分析漏斗图(左为雷沙吉兰与安慰剂比较;右为早期启动与延迟启动的雷沙吉兰比较)

2.3.2 安全性评价 1个试验［8］未报道不良反应的总体发生率，而是按照不良反应类型进行报道。1个试验［9］未报道不良反应。其余试验报道与治疗相关的不良反应及退出情况见表2。雷沙吉兰常见不良反应包括:晕厥、直立性低血压、跌倒、头晕、头痛、背痛、关节痛、肌肉痛、感染、嗜睡、恶心、疲劳等。没有发生致死性不良反应的报道。Meta分析采用固定效应模型对不良反应发生率、退出率进行数据合并。不良反应发生率(图4):雷沙吉兰与安慰剂比较，合并OR为1.12(95%CI0.70，1.80)，总体效应检验Z为0.49，对应P为0.63，无明显差异;早期启动的雷沙吉兰与延迟启动的雷沙吉兰比较，合并OR为1.24(95%CI0.82，1.88)，总体效应检验Z为1.01，对应P为0.31，无明显差异。退出率(图5):雷沙吉兰与安慰剂比较，合并OR为1.75(95%CI 0.66，4.61)，总体效应检验Z为1.13，对应P为0.26，无明显差异;早期启动的雷沙吉兰与延迟启动的雷沙吉兰比较，合并OR为0.80(95%CI0.65，0.97)，总体效应检验Z为2.27，对应P为0.02，有明显差异。

表2 与治疗相关的不良反应及退出情况

图4 雷沙吉兰治疗不良反应的Meta分析

图5 雷沙吉兰治疗退出情况的Meta分析

3 讨论

本研究目的在于评价雷沙吉兰对于PD治疗的有效性和安全性，同时识别雷沙吉兰的剂量效应以及评估雷沙吉兰治疗启动时间效应。通过文献筛选纳入7个对照试验，共3559例患者入选。Meta分析结果显示，经过10周～(3.6±2.1)年不等的干预，雷沙吉兰1mg/d、2mg/d治疗对于PD患者UPDRS总分的改善均优于安慰剂，差异有统计学意义;早期启动的1mg/d雷沙吉兰治疗对于PD患者UPDRS总分的改善优于延迟启动的1mg/d雷沙吉兰治疗，差异有统计学意义;早期启动的2mg/d雷沙吉兰治疗对于PD患者UPDRS总分的改善与延迟启动的2mg/d雷沙吉兰治疗比较未得到统计学差异，二者疗效相当。纳入研究报道，应用雷沙吉兰治疗可能出现晕厥、直立性低血压、跌倒、头晕、头痛、背痛、关节痛、肌肉痛、感染、嗜睡、恶心、疲劳等不良反应。未发现致死性不良反应的报道。不良反应发生率总体上雷沙吉兰与安慰剂相当、早期启动雷沙吉兰治疗与延迟启动雷沙吉兰治疗相当，差异无统计学意义。退出试验患者比率总体上雷沙吉兰与安慰剂相当，差异无统计学意义;早期启动雷沙吉兰治疗退出率高于延迟启动雷沙吉兰治疗，差异有统计学意义。有1个试验未报道不良反应的发生情况，是今后治疗研究报告应注意改进的问题。综上所述，本研究表明，雷沙吉兰治疗能使PD患者UPDRS总分得到改善，并且安全性较好。国外Mínguez-Mínguez［10］、Solís-García［11］等的系统评价同样显示出雷沙吉兰治疗PD具有很好的疗效及安全性。

雷沙吉兰属于第二代炔丙基胺类不可逆的、选择性的MAO-B抑制剂，其代谢产物(R)-1-氨基二氢茚具有神经保护作用。这也是当前PD药物临床和基础研究的热点。在临床试验中研究者设计出早期启动的雷沙吉兰与延迟启动的雷沙吉兰治疗PD效应的比较，以评估是否早期应用神经保护剂能更好地改善临床症状及延缓疾病进展［12］，但研究结果并不理想。在TEMPO(TVP-1012inEarlyMonotherapyforParkinson’sdiseaseOutpatients)、ADAGIO(AttenuationofDiseaseProgressionwithAzilectGiven Once-daily)这两项大型的国际临床试验中雷沙吉兰1mg/d与2mg/d得出不同的结果，而且不能给出明确的解释。例如附属于TEMPO的PSG［5］对雷沙吉兰的潜在神经保护作用进行了临床研究，选择404例早期PD患者，一组患者直接接受雷沙吉兰1 mg/d或2mg/d治疗1年，另一组患者先服用安慰剂6个月之后再接受雷沙吉兰2mg/d治疗6个月，结果显示早期开始接受雷沙吉兰治疗患者的疗效优于延迟治疗的患者(MD-2.20，95%CI-4.23，-0.17)。同样附属于TEMPO的Hauser等［7］将上述PSG研究最终延续至6.5年，得出早期开始雷沙吉兰治疗的疗效优于延迟治疗(MD -2.5，P=0.021)，与PSG结论相同。另一项附属于ADAGIO的Olanow等［8］研究纳入1176名PD患者，分别接受雷沙吉兰1mg/d、2mg/d和安慰剂治疗9个月，然后安慰剂组再分为两组分别接受雷沙吉兰1mg/d、2mg/d治疗9个月，另外两组继续原有治疗9个月，结果显示早期开始接受雷沙吉兰1mg/d治疗的患者疗效优于延迟接受雷沙吉兰1mg/d治疗的患者(MD-1.68，95%CI-3.19，-0.17);而早期开始接受雷沙吉兰2mg/日治疗的患者与延迟接受雷沙吉兰2mg/d治疗的患者疗效相当(MD0.36，95%CI-1.03，1.75)，结论与TEMPO研究不一致。同样附属于ADAGIO的Rascol等［9］研究与Olanow等利用人群和试验设计相同，测定疗效指标不同，为UPDRS分项得分，结果显示仅早期开始接受雷沙吉兰1mg/d治疗的患者改善ADL疗效优于延迟接受雷沙吉兰1mg/d治疗的患者(MD-0.62，P=0.035)，2mg/d治疗组间未显示出差异。本研究综合上述研究的Meta分析结果显示，早期启动的雷沙吉兰1mg/d对于PD患者UPDRS总分的改善优于延迟启动的雷沙吉兰1mg/d，而早期启动的雷沙吉兰2mg/d对于PD患者UPDRS总分的改善与延迟启动的雷沙吉兰2mg/d疗效相当。本研究推测，雷沙吉兰可能通过多渠道不同靶向发挥其潜在的神经保护作用，除了抑制MAO-B以外，还有稳定线粒体膜［13］以及调节其他抗氧化酶活性［14］的作用，而线粒体功能障碍和氧化应激被认为是PD发病的核心环节之一［15］。

在随机对照试验中分配隐藏指分组人员不知道受试对象的任何情况、将受试对象分配到试验组或对照组不被预先知道，避免因各种人为因素影响随机分组造成选择偏倚，是确保真正随机分组的措施。盲法指受试对象、试验实施者和结果测量者均不知道受试对象分在何组，是避免实施偏倚和测量偏倚的措施。分配隐藏和盲法是高质量研究的关键。本文纳入的7个试验中仅有1个试验描述了实施分配隐藏，7个试验均描述了采用盲法，提示在目前的临床试验中分配隐藏还未被普遍重视，有待改进。必须分配隐藏和盲法设计周密，随机对照试验的方法学质量才能进一步提高，以便得到更为可靠的结论来指导临床应用。

本研究的不足之处在于Meta分析纳入研究较少，可能使相对较弱的效应未能显示出来。今后应密切关注相关临床试验，及时荟萃相关文献，不断更新Meta分析结果。

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7 Hauser RA，Lew MF，Hurtig HI，et al. Long-term outcome of early versus delayed rasagiline treatment in early Parkinson＇s disease. Mov Disord，2009，24(4):564-573.

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