噻托溴铵在治疗慢性阻塞性肺疾病中的应用

郑凤霞 李春花

·药物与临床·

噻托溴铵在治疗慢性阻塞性肺疾病中的应用

郑凤霞1李春花2

肺疾病，慢性阻塞性； 噻托溴铵； 临床应用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见且严重危害人类健康的呼吸系统疾病[1]。COPD属于慢性炎症性疾病，在病情恶化阶段炎症反应会进一步加剧。应用噻托溴铵(tiotropium)除了减少病情恶化与相关住院治疗的频率外，还延缓了首次病情恶化的发生时间[2-3]，乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)增加了COPD患者的中性粒细胞趋化活性，而该效应在体外被噻托溴铵减弱，这表明其可能是抗炎机制[4]。在全世界范围内，COPD影响了大约2亿人的生活[5]。而且COPD治疗费用昂贵，仅2010年在美国，COPD的年度治疗费用达360亿美元[6]。目前医学界们亟待持续探索创新治疗手段，以便向COPD患者提供最佳的治疗[7]。本文着重探讨噻托溴铵在治疗COPD中新的依据。

一、分子生物学依据

在最初研究按照药物选择性及随后又通过分子克隆(molecular cloning)确定，毒蕈碱型受体(muscarinic receptors)分为五种亚型。在人类气道发现了M1、M2和M3受体。在肺泡壁和副交感神经气道神经节发现了M1受体，该受体阻断了支气管收缩反应。M2受体位于节后胆碱能神经末梢。这些受体限制了迷走神经诱导的支气管收缩的程度。M3受体位于气道平滑肌与黏膜下层腺体，从而影响了支气管收缩与黏液分泌[8]。毒蕈碱样乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptors)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptorsc, GPCRs)。M1与M3及Gq蛋白偶联，而M2与Gi/o蛋白偶联[9]。噻托溴铵为吸入式长效抗毒蕈碱支气管扩张剂(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)，具有高亲和力，从M1与M3受体解离异常缓慢，从M2受体解离更为迅速。它能够长期阻断人类气道上的胆碱能神经支气管收缩，24 h扩张支气管[10]。

三、噻托溴铵治疗COPD的机制

Powrie等[11]通过随机抽取COPD患者接受噻托溴铵或安慰剂为期一年的观察，该研究并未证实气道或全身炎症标志物减少，如白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-8和髓过氧化物酶(myeloperoxidase)在经过噻托溴铵治疗后均无减少；事实上IL-8水平反而上升了。其原因是由于噻托溴铵导致气道黏液生成减少，增加了细胞的因子的浓度。由此表明在痰液中测量细胞因子并非评估气道炎症的最佳方法。见于噻托溴铵减少了痰液分泌量，但没有的改变痰的黏液粘弹性。体外研究表明Ach诱导炎症介质，如巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-GSF)，白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)和前列腺素E-2(prosalandin E2, PGE2)等释放。炎症介质释放是由毒蕈碱型受体所导致，而噻托溴铵可抑制毒蕈碱受体[12]。

有研究证据表明，噻托溴铵可能阻止气道平滑肌细胞的收缩性与增殖及成纤维细胞的增殖。这些发现支撑了胆碱能系统在气道重塑的促纤维化过程中起作用这一假说。细支气管周的纤维化可能是COPD患者FEV1渐次下降中的重要原因[13]。在支气管纤维化过程中，噻托溴铵的任何抑制效果如同肺功能的缓慢衰竭一样，可能只有在经过数年治疗之后才能检测出来[14]。目前尚无对COPD相关长期的研究，但临床实践表明，毒蕈碱拮抗剂(muscaxinic antagonists)具有抗炎作用和/或影响COPD患者气道重塑。

三、噻托溴铵对于COPD的疗效

临床上对于COPD的治疗主要是应迅速缓解和减轻症状，同时降低未来不良事件的风险[15]。一项为期4年的随机安慰剂及对照研究，对象为中重度COPD患者，每天吸入噻托溴铵18 mg(干粉，药粉吸入器HandiHaler)结果显示，COPD患者肺功能与健康相关的生活质量均得到显著改善，病情恶化与住院治疗情况减少。但噻托溴铵并未显著减少FEV1递减速度。与安慰剂对比，也未显著减少病死率(P≤0.09)[2]。其原因可能是高比率同时COPD患者使用了其他呼吸系统药物，可能已经影响了肺功能的衰退，这被称为“封顶效应”(ceiling effect)，在修复或再生肺组织干预缺失的情况下，不能观察到进一步的改善[2]。只接受了噻托溴铵的吸入，但未接受吸入糖皮质激素(inhaled glucocorticoids, IGCs)或长效β2-受体激动剂(long-acting β2agonists, LABAs)的COPD患者群的确显示出FEV1递减速度显著改善(P≤0.046)[16]。

一般说来，COPD患者停止治疗开始时常会遭受更为严重的气流阻断。因此，安慰剂对照组中那些完成研究的患者可能代表了“健康幸存者”[2,16]。噻托溴铵与呼吸系统疾病发病率降低以及心脏病发病率下降相关。此外，噻托溴铵与肺炎或中风发生率上升不相关，这与之前某些荟萃分析的报告相关[2，17]。这些发现得到了食品和药品管理局(Food and Drug Administraton, FDA)的支持，但是，对于其心血管安全性仍不乏担忧，需要进行大量的对照随机研究[18-19]。

一项涉及17 135例COPD患者的随机双育研究，应用Respimat吸入剂，(每天剂量2.5 μg与5.0 μg)治疗的COPD患者与应用HandiHaler(每日剂量18 μg)治疗的患者进行了比较。结果显示，关于死亡危险，Respimat并不逊于HandiHaler；而在首次病情恶化的时间方面，Respimat也不比HandiHaler效果更佳。事实上，相对危险率非常接近于1，可信区间(CI)为95%，在安全性与功效方面，应用两种不同吸入设备三种剂量的噻托溴铵不相上下[3]。噻托溴铵没有增加COPD患者的死亡风险或不良事件，与病死率减少密切相关[16,20]。

噻托溴铵可高选择性地作用于M1和M3受体，抑制Ach的释放，阻止Ach与M3受体结合，促使环一磷酸鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)含量升高，从而发挥扩张支气管的作用[21-22]。正是这种支气管扩张作用是COPD患者一种最新的治疗策略，是中重度COPD患者治疗的选择，其疗效及安全性在最近的试验中也得到了验证，并且优于IGCs/LABA，可降低肺功能下降速率，减少急性加重及住院次数，噻托溴铵有望成为未来治疗COPD患者的主要药物之一[23-26]。

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(本文编辑：黄红稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.034

404000 重庆东华医院药剂科1400037 重庆，第三军医大学新桥医院2

李春花，Email: lch567@sohu.com

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2016-12-03)