非肿瘤性咯血的临床治疗进展

黄文诺 徐兴祥 吴晶涛 吕朋华许文景 王书祥 孙陵 王福安 徐川

非肿瘤性咯血的临床治疗进展

黄文诺1徐兴祥2吴晶涛1吕朋华1许文景2王书祥1孙陵1王福安1徐川1

咯血； 非肿瘤性； 治疗，介入

咯血是指喉部以下的呼吸系统出血并经呼吸道排出的过程，表现为痰中带血，亦可表现为威胁生命的大咯血。一般认为每日咯血量100 ml以内为小量，100～300 ml为中等量，300～600 ml为大量[1]。少量咯血反复发生，每天失血量>100 ml，病程>3 d，为有意义的咯血。咯血责任动脉包括支气管动脉、非支气管体循环动脉、肺动脉，或同时累及这三个动脉系统中的多个[2]。引起咯血常见非肿瘤性病因包括：支气管扩张、肺结核、肺曲霉病、支气管动静脉瘘、血管炎、慢性肺炎、肺脓肿、子宫内膜异位症等。临床咯血多为良性病因，现将常见临床治疗方法及进展介绍如下。

一、内科保守治疗

目前最常用咯血止血药为垂体后叶素，直接作用血管平滑肌，降低肺循环压力，促进破裂处血凝块形成。对于使用垂体后叶素无效或有冠心病、肺心病、高血压及妊娠患者宜使用酚妥拉明、普鲁卡因、巴曲亭等药物或联合使用。针对咯血的药物治疗，目前国内外在新药研发方面进展不大，但对于一些传统止血药物，在使用方法上却有了不少创新，如国内学者应用雾化吸入垂体后叶素止血[3]，国外学者则在对氨甲环酸的使用方法上做了不少创新，如通过雾化吸入氨甲环酸治疗咯血[4]。除了针对原发病治疗，迅速有效的止血药物可归为三大类。

1. 缩血管类药物： 主要是垂体后叶素，在降低肺小动脉压止血的同时，体循环压也相应升高，如患者体质较差，大剂量或持续应用更易出现头痛、头晕等不良反应，使用范围受到一定限制。咯血早期静脉给药后可以控制多数患者的咯血症状，加大剂量和长时间给药后易出现累积，不良反应开始增多。曹玉书等[3]报道垂体后叶素静脉滴注后改用序贯吸入治疗，可在发挥静脉治疗优点的同时，吸入过程中进入体循环药量小，全身不良反应的发生也相应减轻。国外尚未有雾化吸入垂体后叶素治疗咯血的报道。雾化吸入疗法可以根据出血情形制定吸入次数，针对多数患者间断、反复咯血的特点，按时或出血时按需吸入，达到防止出血和即刻止血的作用。垂体后叶素雾化吸入未在危及生命的大咯血中使用，每次吸入的剂量和不同出血病因的效果需要长期随访。对于大咯血者，常运用垂体后叶素与扩血管药物如酚妥拉明合用的报道较多[5]。

2. 扩血管类药： 主要是α受体阻滞剂酚妥拉明，还有氯丙嗪、普鲁卡因等。李强等[6]报道了普鲁卡因、立止血、强的松联合使用，利用三种药物不同机理取得较好疗效，特别适用不易耐受垂体后叶素的不良反应者、并发心血管疾病及慢性阻塞性肺病的老年患者。代平[7]报道了普鲁卡因作为老年咯血患者的首选药物，其具有麻醉、镇静作用，通过中枢系统使患者紧张情绪、刺激性咳嗽减轻。李佑明等[8]认为对肺源性咯血，扩血管类药物疗效不如缩血管类，对支气管源性咯血，缩血管类药物疗效不如扩血管类。目前国外尚无扩血管药物治疗咯血的进展报道。

3. 作用于血液系统药物： 主要通过凝血因子产生抗凝作用来显效，如能够降低毛细血管通透性的维生素C、芦丁、安络血，以及中成药如云南白药。谭志刚等[9]报道采用血凝酶治疗中小量咯血，与垂体后叶素对比观察，证实两者止血效果无明显差异，而前者副作用极轻，值得临床推广应用。俞珊等[10]应用尖吻蝮蛇血凝酶(苏灵)对肺结核中等量咯血治疗进行观察，结果表明应用苏灵止血时间明显缩短，入液量少，不需输液维持，且对患者血常规、肝肾功能、凝血功能无明显影响，不良反应少，患者易耐受，安全性高。

在咯血临床治疗中常出现用药后疗效不佳需调整用药现象，因此如何选取有效的止血药物是内科治疗的首要问题。由于咯血病因不一，同样的病因又存在不同的咯血病理机制，止血药物的药理机制亦不尽相同，导致临床在内科保守止血治疗方案方面一直存在意见分歧[11]。因此在缺乏相对同质化或标准化的治疗方案情况下，结合传统治疗方法，重视患者病情评估予以个性化、精准化的治疗将会成为未来内科药物治疗咯血的必然发展趋势。

二、局部治疗

近年来，随着电子纤维支气管镜(以下简称电子纤支镜)技术的不断发展，其在咯血中的诊断及治疗作用受到更为广泛关注[12]。电子纤支镜可曲程度较大，直径小，可顺利进入支气管分支，对出血量较少的患者可直接抽吸。大量临床文献报道电子纤支镜对于中、小量出血的止血疗效是肯定的，Zamani经支气管镜治疗通道向气道内出血点喷洒氨甲环酸止血，对于不同病因所致的咯血患者取得非常好的治疗效果，且无明显不良反应[13]。但对于大咯血期间使用纤支镜检查治疗临床尚存有争议。为挽救患者生命，对常规治疗无效、病情不清、出血部位不明患者，临床可考虑适当放宽纤支镜检查的适应症[14]。目前多数学者主张对相对稳定咯血患者应尽早进行纤支镜检查，利于迅速明确病因、确定出血部位、及时采取有效治疗方案 (局部止血、栓塞治疗、外科手术)。陈辉等[15]认为，由于基层医院医疗条件所限，对病情危重者，如医生具备熟练操作纤支镜技术，采用电子纤支镜下局部止血不失为一种有效的方法，且可为下一步的治疗创造条件。

三、介入治疗

1973年Remy首次应用支气管动脉栓塞术(bronchial artery embolization,BAE)成功治疗咯血[16]。随着栓塞技术和栓塞材料的不断改进，目前该技术已成为临床治疗咯血最有效的手段之一，尤其是在降低大咯血死亡率，保证患者生命安全方面，疗效显著。

1. 咯血的责任血管： 咯血患者中95%以上的出血来自支气管动脉、异位支气管动脉及非支气管体循环动脉，少数(3%～5%)情况下，肺动脉作为咯血来源，如肺动静脉瘘、结核性空洞及肺化脓症造成肺毁损和肺动脉瘤形成等[17]。因此全面了解咯血责任血管的分布是进行介入治疗的关键，无创性CTA检查可明确咯血的原因和出血部位，筛选出责任血管，从而针对性地进行选择性血管造影和栓塞术。另外对于一侧肺内散在有广泛病变或肺上叶区病变，应考虑胸廓内动脉供血；下肺叶较大病变要考虑同侧膈动脉参与供血；肺外周区病变，胸膜周围明显增厚粘连，应考虑肋间动脉供血；而肺部病变累及下肺后基底段时，要考虑肺韧带动脉供血可能。

2.常用栓塞材料

(1)明胶海绵：这是最为普遍的一种，属于蛋白质海绵，能被机体吸收，阻塞血管时间为2周～3月不等，属于中效栓塞剂。其优点是无抗原性、安全性高、价格低廉，可根据实际需要制成个性化大小和形状，与血管摩擦系数低，有适中的弹性和物理膨胀性。明胶海绵栓塞机制为明胶框架可被红细胞填塞，引起纤维蛋白沉淀、血小板凝聚，加速机械性栓塞，形成血栓。血管痉挛也是血栓形成促进因素之一，可起到栓塞血管的作用。

(2)聚乙烯醇(PVA)系合成材料:这是一种永久末梢血管栓塞剂，它安全无毒、在体内不被吸收，长期和机体组织相容，与明胶海绵一样富有弹性性和物理膨胀性。PVA进入靶血管后，和机体组织结合发生纤维化，起到永久阻塞血管作用。缺点是价格较贵、有着较大的血管摩擦系数，使用不慎可阻塞导管。现一般临床使用PVA直径为300～700 μm，小于250 μm的PVA颗粒会引起支气管黏膜坏死。李彦豪[18]认为使用直径大于350 μm的PVA颗粒进行栓塞是安全的，尤其适用于供血动脉纤细，动静脉短路丰富而短路前有广泛纤维血管网的病例。

(3)弹簧圈：此作为永久栓塞剂在病变血管主干扩张明显(主干直径>6 mm)或存在动静脉畸形、动脉瘤者的栓塞中很有优势，一旦置入血管，可嵌入周围血管壁，使血液凝固，两端有机化性血栓形成，并一直延伸到近侧第一分支处，形成永久性栓塞[19]。

(4)胶类材料：近年有报道用ɑ-氰基丙烯酸正丁酯(n-butyl-2-cyanoacrylate,NBCA)治疗咯血。此类材料使用要求术者有丰富的使用胶类材料的经验，才能避免误栓正常血管，避免导管粘堵及不能撤除导管等并发症出现[20]。Baltacioglu 等[21]认为,胶栓塞与微技术是一种安全、有效治疗危及生命咯血的方法，有非常高的成功率且并发症率低。

3. 栓塞效果评价: 一般以即刻止血率、复发率、并发症作为评价指标。BAE对于非肿瘤性咯血，疗效确切，即刻止血有效率达73%～98%；复发率因基础疾病不同存在较大差异，为10%～25%[22]；一般并发症发生率24%～91%，严重并发症发生率1.4%～6.5%[23]。

4. 常见复发原因: 近年来，咯血复发的原因引起国内外学者的广泛探讨，一般认为复发出血的原因有基础病变进展、栓塞血管再通、血管漏栓、支气管动脉-肺循环瘘等[24]。基础病变进展可能与原发病没有得到有效控制有关；血管漏栓可能与大咯血患者病情紧急、术中生命体征不稳定、患者手术耐受性差、术前检查不充分、及止血药物治疗后小血管的暂时性闭塞有关。栓塞再通与选用的栓塞方法及材料有关(单用明胶海绵，血管再通率较高，而单用PVA颗粒及弹簧圈等永久性栓塞材料，仍可见部分血管再通)。而非支气管源性动脉(NBSA)参与供血、侧支形成、支气管动脉-肺循环瘘可能与原发疾病、病变进展、血管发育及变异有关。

5. 栓塞后并发症

(1)一般并发症：包括发热、胸痛、肋间痛、胸骨后疼痛、呼吸困难、吞咽不适等症状，有些症状与栓塞剂固化产生的聚合热刺激局部组织，或栓塞后组织缺血坏死吸收反应有关，有些与纵膈、食管和肋间组织缺血有关。可采取对症治疗，多数并发症一般较轻，一周内可以缓解。

(2)严重并发症：脊髓损伤和异位栓塞是最严重并发症，BAE术时必须考虑到脊髓动脉供血，脊髓前动脉源自根髓动脉，部分根髓动脉发自右侧支气管动脉肋间动脉干，而且体循环和肺循环之间也会形成侧支循环[25]。近年来，同轴微导管技术、超选择栓塞及术前CTA的普及使用使得脊髓损伤等严重并发症呈下降趋势。

随着栓塞材料和介入技术的进步， BAE作为姑息性止血方法，即刻止血率有了较大提高，而复发率改善却不明显，重要因素为肺部原发疾病引起周围肺组织病变持续进展，造成新生侧支血管循环形成，咯血复发。由于BAE技术不能替代抗结核、抗感染等病因治疗，因此在实施BAE同时，积极的原发病治疗，能有效降低复发率。此外，BAE技术中建议使用尖端较细的导管，防止嵌顿小血管引起痉挛或缺血。术后尤其使用止血药或血管收缩药的患者，应加强观察足背动脉搏动，预防血管痉挛或远端小血管缺血坏死。对碘对比剂使用量较大者术后应及时补液以减轻其不良反应。

6. 个体化治疗趋势: 随着精准医疗观念的深入，不同患者的不同病程阶段应针对性实施个体化治疗。目前国内外尚无根据病因个体化治疗咯血的报道，笔者认为应根据疾病的个体差异制定个性化的栓塞治疗方案。对于可控类病因(咯血很快被控制)如炎症类，建议使用明胶海绵颗粒等中期栓塞剂，在控制咯血的同时积极治疗原发病，最大限度保留病变肺组织通气功能，有效避免脊髓损伤等严重并发症的发生。对于不可控类病因(咯血时间较长难以控制)如囊状支扩、空洞型肺结核等肺组织结构改变类疾病，则主张使用明胶海绵颗粒+PVA和/或弹簧圈等永久性栓塞剂，实行逐级多重栓塞来降低咯血复发，以达到最佳临床治疗效果。

四、外科手术治疗

虽然内科治疗手段优化和介入治疗不断普及，但临床依然存在经上述治疗疗效不满意、继续出血的患者，如胸部外伤、肺曲菌病、局限性支扩、隔离肺等，该类患者可考虑手术治疗。国内外学者认为肺曲菌病无论是大咯血或小咯血，只要情况许可，手术治疗应为首选[26-28]。Man等[29]报道肺曲菌病尽早手术可以减少病变蔓延的速度及全身反应，否则将给后期手术时机和治疗带来困难。胸腔镜技术因其微创优势得到广泛应用，经胸腔镜肺切除术治疗咯血可代替传统的开胸手术，国内外皆有报道[30-31]。

综上所述，非肿瘤性咯血的临床治疗方法有内科药物保守治疗、 纤维支气管镜下局部治疗、介入治疗、外科手术治疗等多种方式方法。在实际运用中，应针对不同患者病因，采取标本兼治个体化治疗方案，尤其需要BAE的患者，应视病因、病情行针对性个体化治疗，对于可控类病因(咯血很快被控制)，建议使用明胶海绵颗粒等中期栓塞剂，最大限度保留病变肺组织通气功能。对于不可控类病因(咯血时间较长难以控制)主张使用明胶海绵颗粒+PVA和/或弹簧圈等永久性栓塞剂，实行逐级多重栓塞以达到最佳临床治疗效果。对于长期少量咯血或痰中带血内科治疗效果不佳，可立即进行纤支镜检查，发现出血点及时处理，或择期进行BAE。中等量咯血首选应BAE，根据患者病情酌情行CTA，对缺乏介入条件的基层医院，可在咯血稳定后48 h行纤支镜局部止血。大咯血首选BAE，对缺乏介入条件的基层医院，视患者病情及耐受程度可适当放宽纤支镜检查适应症，并加强检查过程中心电图、血压及血氧饱和度的监测及窒息抢救等应急管理，以确保患者安全。对于其他治疗手段不满意及肺曲菌病、耐药肺结核、胸部外伤、隔离肺等引起的咯血，在姑息性控制基础上应尽早手术。因此，在重视治疗支气管及肺部等基础病变的同时，依据患者咯血量、合并基础病情况、心肺功能、患者心理状况等选择与之相适应的治疗方案，尽可能达到最佳疗效、最少并发症，最低费用支出，才能使真正意义上的精准治疗理念得以实现与普及。

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(本文编辑：王亚南)

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江苏省临床医学科技专项(BL2012054)

225001 扬州，扬州大学临床医学院 医学影像科1225001 扬州，扬州大学临床医学院 呼吸科2

徐兴祥，Email: xuxx63@sina.com

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