舒更葡糖钠用于罗库溴铵过敏反应的评价研究进展

霍 芳 综述，杜 权 审校

(重庆医科大学附属第二医院麻醉科，重庆 400010)

罗库溴铵引起的过敏反应是围手术期过敏反应发生的主要原因之一，近年来，诸多临床病例报告了舒更葡糖钠在改善罗库溴铵引起的过敏反应治疗过程中表现出惊人的治疗效果，但其改善过敏反应的机制尚不明确，甚至有研究显示舒更葡糖钠并不能改善罗库溴铵引起的过敏反应。探究舒更葡糖钠用于罗库溴铵过敏反应的疗效对于治疗罗库溴铵引起的过敏反应意义重大，本文重点综述临床研究中对其安全性和有效性的评价。

1 罗库溴铵引起的过敏反应

罗库溴铵是甾体类非去极化神经肌肉阻滞剂，在神经肌接头处与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱受体，使骨骼肌松弛。麻醉期间过敏反应最常见的原因是神经肌肉阻滞剂[1]。神经肌肉阻滞剂上的取代氨基(季铵基团或叔胺基团)是主要的致敏结构和常见的交叉反应决定簇[2]。神经肌肉阻滞剂引起过敏反应的机制主要与免疫球蛋白E(IgE)介导、肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活相关[3]。游离的神经肌肉阻滞剂可能通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上相邻的互补IgE抗体的结合位点结合和桥接，迅速刺激过敏反应介质的释放。一项回顾性研究表示罗库溴铵过敏反应发生率为0.04%[95%可信区间(95%CI)0.015～0.087]与琥珀胆碱相当，约为阿曲库铵的10倍[4]。过敏反应的临床表现可为皮肤黏膜改变,如红斑、红疹、荨麻疹；胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻；呼吸系统可表现为呼吸困难或呼吸暂停、支气管痉挛、肺水肿；神经系统可表现为头痛、躁动、焦虑、感觉过敏、意识障碍、抽搐；循环系统可表现为低血压、心动过速、心律失常、休克[5]。严重的过敏反应可危及生命，因此预防、及时发现并处理罗库溴铵引起的过敏反应至关重要，舒更葡糖钠的出现似乎开启了一扇崭新的大门。

2 舒更葡糖钠的运用

2.1舒更葡糖钠的作用机制 舒更葡糖钠是一种经化学修饰的γ-环糊精，选择性结合罗库溴铵或维库溴铵，形成舒更葡糖钠-神经肌肉阻滞剂复合物，快速经肾脏代谢降低血药浓度，从而逆转神经肌肉阻滞。分子模拟研究阐述了相关机制：罗库溴铵的疏水甾体骨架进入舒更葡糖钠的疏水空腔中，极性部分突出在环糊精环外，其中带正电的季铵基团与舒更葡糖钠带负电的羧基侧链产生静电相互作用，这一自发的、含驱动的过程使得舒更葡糖钠具备了逆转罗库溴铵的效力[6]。

2.2舒更葡糖钠的治疗作用及不良反应 舒更葡糖钠作为一种选择性神经肌肉阻滞剂拮抗剂，2 mg/kg的剂量可逆转中度阻滞，4～8 mg/kg的剂量可逆转深度阻滞，16 mg/kg的剂量可作为抢救逆转剂量[7]。一项随机对照研究表示，2 mg/kg舒更葡糖钠可使98%的罗库溴铵肌肉松弛患者5 min内恢复，舒更葡糖钠使罗库溴铵神经肌肉阻滞TOF比值恢复至0.9的速度，比新斯的明快13倍[8]。尽管舒更葡糖钠被誉为麻醉实践中的又一个里程碑，其引起的不良反应也不容忽视。其不良反应包括过敏反应、支气管痉挛、心动过缓、神经肌肉阻滞逆转不全等[9]。其中心血管不良反应可表现为心动过缓、房室传导阻滞、QT间期延长、心室颤动、心搏骤停等[10]。因此，临床运用舒更葡糖钠过程中应当严密监测，及时发现并处理可能出现的药物不良反应。

2.3舒更葡糖钠引起的过敏反应 有关于舒更葡糖钠引起过敏反应的案例使临床使用者更加关注舒更葡糖钠使用的安全性[11-14]。一项对健康受试者的随机对照研究表明，分别静脉使用舒更葡糖钠4、16 mg/kg和安慰剂，过敏反应发生率为0.7%(1/148)、4.7%(7/150)和0(0/150)，研究者推论对舒更葡糖钠的过敏反应呈剂量依赖性，但对其过敏机制的研究既不支持IgE/IgG介导的免疫超敏机制，也不支持嗜碱性粒细胞或肥大细胞直接脱颗粒、直接接触或补体激活相关机制、急性炎症有关机制[15]。有病例报告通过皮肤试验证实γ-环糊精可能是舒更葡糖钠过敏的致敏结构[16]，但其潜在机制还有待进一步研究。

日本对2012-2015年接受舒更葡糖钠治疗的15 479例患者进行回顾性调查，结果显示，与舒更葡糖钠相关的过敏反应发生率为0.039%(n=6，95%CI0.014～0.084)，与琥珀酰胆碱、罗库溴铵引起的过敏反应发生率一样高[17]。因此，探讨舒更葡糖钠是否应该常规用于逆转神经肌肉阻滞剂的肌肉松弛残留，以及用于罗库溴铵诱导的过敏反应至关重要。

EBO等[18]描述了1例对舒更葡糖钠-罗库溴铵复合物发生IgE/FcεRi依赖性过敏反应的病例，但患者对单独的舒更葡糖钠和罗库溴铵并未表现出过敏反应，研究者认为抗舒更葡糖钠-罗库溴铵复合物抗体可能识别附着在舒更葡糖钠触及边缘的羧乙基侧链的形状变化处。尽管独立的舒更葡糖钠和罗库溴铵没有表现出抗原性，但当两者形成复合物时，药物的溶解性、递送、分布或稳定性都发生了变化，这表明罗库溴铵和舒更葡糖钠都有可能发生潜在的结构和化学变化[19]。舒更葡糖钠-罗库溴铵复合物的形成如何引起致敏行为和免疫学变化仍然有待进一步探究。

在临床过程中，舒更葡糖钠给药相关的临床表现和发病时间是早期诊断舒更葡糖钠相关过敏反应的重要线索，对血浆组胺和血清胰酶进行取样评估、对可疑的过敏源进行皮肤试验有助于诊断[20]。

3 舒更葡糖钠用于罗库溴铵过敏反应的有效性及可能机制

近年来，虽然有诸多关于舒更葡糖钠用于罗库溴铵引起过敏反应的案例报告展现了舒更葡糖钠改善相关临床症状的惊人疗效[21-23]，然而相关机制并不确切。对于临床症状的改善，有研究者提出不良血流动力学状态的逆转有可能是早期标准治疗的积极作用，而不是舒更葡糖钠所致；循环中罗库溴铵的移除阻止或限制了血管活性介质的进一步释放，从而允许先前给药的肾上腺素发挥作用；患者神经肌肉阻滞逆转，肌肉张力增加，有助于静脉回流[24]。舒更葡糖钠要改善罗库溴铵引起的过敏反应应当满足几个主要标准[25]：(1)在舒更葡糖钠的作用下，循环中游离的罗库溴铵和细胞结合的罗库溴铵浓度要迅速下降；(2)舒更葡糖钠在与罗库溴铵结合形成复合物过程中应当隐藏罗库溴铵致过敏反应抗原表位；(3)舒更葡糖钠对罗库溴铵的亲和力应当超过特异性IgE抗体对罗库溴铵的亲和力。

3.1舒更葡糖钠是否能隐藏罗库溴铵致敏抗原表位 KAWANO等[26]使用季铵离子试条观察神经肌肉阻滞剂的季铵离子抗原表位是否能被舒更葡糖钠掩蔽，结果显示，舒更葡糖钠与罗库溴铵预混液的反应减弱，研究者认为大剂量的舒更葡糖钠可以迅速隐藏循环中神经肌肉阻滞剂表面的季铵基团抗原表位，随后可能阻止该抗原表位与特异性IgE抗体结合，从而中断过敏反应并防止介质释放。

然而，在舒更葡糖钠-罗库溴铵复合物的三维分子模型中，连接到罗库溴铵D环上的季铵基团在舒更葡糖钠初级环端可见，连接在罗库溴铵分子2位的叔铵基团基从舒更葡糖钠次级环端突出[27]。表明舒更葡糖钠并非能完全掩盖罗库溴铵的致敏抗原表位。舒更葡糖钠-罗库溴铵复合物的血浆半衰期超过游离罗库溴铵分子的血浆半衰期[28]，复合物中致敏抗原表位更长时间的暴露可能加剧过敏反应[26]。BALDO等[27]利用经典的抗体直接结合和定量半抗原抑制方法证明IgE抗体能与舒更葡糖钠包裹的罗库致敏结合位点结合，表明舒更葡糖钠不太可能抑制正在进行的过敏反应。

3.2舒更葡糖钠对罗库溴铵的亲和力与特异性IgE抗体对罗库溴铵的亲和力比较 BALDO等[27]的试验研究证明，舒更葡糖钠-罗库溴铵相互作用的相对亲和力可能与IgE-罗库溴铵接近甚至更高，这可能导致罗库溴铵从细胞结合抗体的结合位点转移到舒更葡糖钠的结合位点，提示罗库溴铵可能在神经肌肉阻滞剂过敏患者中发生体内转移；但是变应原特异性IgE抗体与其互补变应原相互作用的平均结合常数明显高于舒更葡糖钠-罗库溴铵相互作用的结合常数。

尽管舒更葡糖钠可能有与特异性IgE抗体竞争结合游离罗库溴铵甚至“夺取”IgE抗体结合型罗库溴铵的能力，但也有皮肤模型试验证实舒更葡糖钠在改变罗库溴铵已经引发的过敏反应过程中无效[29]。DE LA CRUZ等[30]的病例报告同样证实了这样的观点。

3.3舒更葡糖钠对罗库溴铵诱导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活性的影响 肥大细胞在过敏反应的发展中发挥重要作用。一项大鼠实验表明大剂量舒更葡糖钠可抑制罗库溴铵诱导的肥大细胞脱颗粒，研究者认为可能的机制是舒更葡糖钠包裹罗库溴铵形成复合物，该复合物经肾脏迅速代谢，使得循环中的罗库溴铵分子数量迅速减少[31]。TOMAK等[32]在实验中证实罗库溴铵和舒更葡糖钠均可增加大鼠肝脏肥大细胞数量，但罗库溴铵表现更明显，且舒更葡糖钠可能剂量依赖性地抑制罗库溴铵诱导的肥大细胞脱颗粒。LEYSEN等[33]进行的一项体外试验表明舒更葡糖钠与罗库溴铵预混合对罗库溴铵诱导的嗜碱性粒细胞活化有剂量依赖性的抑制作用，但需要5∶1的舒更葡糖钠/罗库溴铵比例才能有效地防止罗库溴铵诱导的嗜碱性粒细胞活化；然而，对于罗库溴铵已经激活的嗜碱性粒细胞，即使高浓度的舒更葡糖钠也不能完全阻断嗜碱性粒细胞的激活。

与舒更葡糖钠剂量依赖性抑制罗库溴铵诱导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化观点一致的是，CONTE等[34]建议在目前没有足够科学证据的情况下，舒更葡糖钠用于罗库溴铵引起的过敏反应仅限于标准治疗失败后的严重病例，在此前提下，考虑尽早使用大剂量(10 mg/kg)舒更葡糖钠。也有研究者建议使用至少16 mg/kg的舒更葡糖钠[35]。

3.4罗库溴铵诱导非IgE介导的假性过敏反应 罗库溴铵可以通过激活肥大细胞上的MRGPRX2受体诱导非IgE介导的组胺释放引起假性过敏反应。舒更葡糖钠对罗库溴铵有很高的亲和力，可能导致MRGPRX2受体结合的罗库溴铵裂解，从而快速改善罗库溴铵诱导的非IgE介导的假性过敏反应[36]。然而，临床工作中很难区分罗库溴铵诱导的过敏反应是IgE介导1型过敏反应还是非IgE介导假性过敏反应，这为评估舒更葡糖钠在改善罗库溴铵引起过敏反应的有效性方面增加了难度。

4 小 结

舒更葡糖钠、舒更葡糖钠-罗库溴铵复合物本身具有致敏特性，在尚不明确药物相互作用机制且有证据不支持的情况下，将舒更葡糖钠用于罗库溴铵引起的过敏反应，反而会有加重过敏反应程度的风险。舒更葡糖钠在某种情况下或许可以改善罗库溴铵引起的过敏反应，尤其在严重过敏反应时作为一种治疗方法具有明显的治疗效果，但临床医生的治疗行为应有据可依，未来对舒更葡糖钠和罗库溴铵相互作用引起的致敏行为和免疫学变化的进一步探究将为其临床运用提供可靠证据。