两例疑似泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床处置和转归分析

刘治军，李亚丽，刘瑞凝

(1.卫生部北京医院药学部，北京100730；2.北京和睦家医院药房，北京100016)



两例疑似泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床处置和转归分析

刘治军1，李亚丽2，刘瑞凝2

(1.卫生部北京医院药学部，北京100730；2.北京和睦家医院药房，北京100016)

[摘要]目的：探讨临床分离的泛耐药鲍曼不动杆菌(extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii,EDRAB)的两种处置方法：积极的治疗或者在病情允许的情况下停用抗菌药物的观察性治疗，对临床转归的影响。方法：回顾分析发生在三甲和二甲医院的两例疑似EDRAB感染病例，讨论所进行的积极治疗和谨慎的停药观察治疗结果。结果：根据临床多次微生物培养(痰标本、导尿管标本和脑脊液标本)和药敏试验结果，确定的积极治疗方案效果不佳，而所谓有效的治疗药物又是药敏试验提示为耐药的抗菌药物。其中1例病人在H医院抗感染治疗时，临床谨慎停用抗菌药物而采取观察性治疗，获得了良好的效果。结论：如果基于药敏试验结果而调整的抗感染治疗无效，同时病人的“感染中毒症状”轻微，要考虑可能混合了其他病原菌的感染，而针对EDRAB的治疗，则可以尝试“停药观察性治疗”。

[关键词]泛耐药鲍曼不动杆菌；感染；药物疗法；观察性治疗

[Pharm Care Res，2015，15(6): 422-426]

E-mail: liuzhijun1973@163.com

1病例简介

病例1为53岁男性，2013-08-06因车祸致身体多处外伤，急诊CT检查发现：右股骨上段骨折，面颅骨多发骨折，右侧眼球损伤、出血，双侧胸腔积液，右下肺膨胀不全，纵隔积气，双侧肋骨多发骨折，肺挫裂伤，于急诊行气管切开和呼吸机辅助治疗。病人既往有脑梗史，乙肝小三阳；否认结核、疟疾病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神病史；否认手术、输血史，否认食物、药物过敏史。

病人于2013-08-10从急诊收S医院(三甲医院)。入院后对症给予镇静、心电监护、抗炎、抑酸、抑酶和支持治疗。病人在S医院内的重要临床信息及抗菌药物治疗时间轴见图1。

病人于2013-12-12入住H医院(外资医院)，重要临床信息及抗菌药物治疗时间轴见图2。

病例2为34 岁青年男性，因“脑干海绵状血管畸形，延髓出血”于2013-07-14收入T医院(三甲医院)的神经外科。2013-07-16行延髓病变切除术，2013-07-22病人出现发热，体温38.9 ℃。氧饱和度(SpO2)下降至78%～80%， 给予心电监护， 气管插管过程中病人出现呼吸暂停，遂行气管切开。病人发生呕吐，呕吐物为大量胃内容物，因存在误吸使感染加重，转入ICU治疗。病例2的临床信息及抗菌药物治疗谱见图3。

图1　病例1在S医院的重要临床信息及抗菌药物治疗时间轴Figure 1　Important clinical information and treatment time axis of antimicrobials of case 1 in S HospitalWBC:白细胞；N：中性粒细胞

图2　病例1在H医院的重要临床信息及抗菌药物治疗时间轴Figure 2　Important clinical information and treatment time axis of antimicrobials of case 1 in H HospitalWBC:白细胞；N：中性粒细胞；RBC：红细胞；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；EDRAB：泛耐药鲍曼不动杆菌；ESBL：超广谱β-内酰胺酶

2讨论

2.1泛耐药鲍曼不动杆菌的分离情况根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》(以下简称《共识》)[1]，泛耐药鲍曼不动杆菌(extensive drug resistantA.baumannii, EDRAB)是指仅对1～2种抗菌药物(主要是替加环素和/或多黏菌素)敏感的菌株。近年来，鲍曼不动杆菌的临床分离率增高，对临床常用抗菌药的耐药率呈现上升趋势：对2011年中国CHINET监测网的分析发现[2]，5958株鲍曼不动杆菌中，多重耐药(MDR)和泛耐药(EDR)菌株的平均检出率分别为51.7%(3081/5958)和27.4%(1635/5958)。鲍曼不动杆菌对米诺环素和头孢哌酮钠/舒巴坦钠耐药率较低，分别为31.1%和43.4%，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为65.2%和66.2%。鲍曼不动杆菌对所测试的β-内酰胺类抗生素的耐药率呈现逐年上升的趋势，对头孢哌酮钠/舒巴坦钠的耐药率，从2007年的5.4%升至2011年的43.4%；对亚胺培南和美罗培南的耐药率，从2007年的37.6%和42.7%升至2011年的65.2%和66.2%。而对2012年上海地区29所医院临床分离菌监测发现[3]，不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南耐药率为50.6%和55.1%。

图3　病例2重要临床信息及抗菌药物治疗时间轴Figure 3　Important clinical information and treatment time axis of antimicrobials of case 2WBC:白细胞；EDRAB：泛耐药鲍曼不动杆菌；N：中性粒细胞

2.2鲍曼不动杆菌感染的危险因素危险因素包括病人长时间住院、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等，而中枢神经系统感染最重要的高危因素为外伤或手术导致血脑屏障破坏及术后留置引流管[1]。本文2例病人都是属于长期入住监护室的病例，涉及颅脑部位的损伤或手术，其中1例接受机械通气，具有广谱抗菌药物使用史，属于鲍曼不动杆菌“感染”的高危人群。

2.3关于微生物标本的采集鲍曼不动杆菌是条件致病菌，广泛分布于医院周围环境，易在住院病人皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植，但不一定导致感染，因此《共识》特别强调呼吸道标本分离的鲍曼不动杆菌需要区别定植菌还是感染菌。临床采集各类标本时应当尽可能避免污染：包括严格的皮肤消毒、避免无菌标本的污染；严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格。本文病例涉及到3个医院(2个三级甲等和1个二级医院)的微生物标本都存在问题：S医院中1次痰培养分离出多达4种微生物(鲍曼不动杆菌2+，铜绿假单胞菌2+，金黄色葡萄球菌2+，甲型链球菌1+)，提示不是一个合格的痰标本。H医院，采用了导尿管尖端培养(导尿管可以有微生物逆向定植和生长，尿管培养没有临床意义)。在T医院，从痰和脑脊液中分离出了EDRAB，但是应用了EDRAB耐药的抗菌药物却能够控制“感染”，说明这些标本分离出来的EDRAB不是真正的致病菌，而很可能是标本被定植的EDRAB所污染，或者是呼吸道的寄植菌。

2.4泛耐药鲍曼不动杆菌的治疗原则上应综合考虑：(1)药物敏感性(不宜经验用药，联合用药更有优势)；(2)感染部位及严重程度(常常有其他致病菌的混合感染)；(3)病人的病理生理状况，常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。其中观察性支持治疗和护理有时具有更重要的意义。本文涉及的2例疑似EDRAB感染，如果根据药敏结果来判断选择的联合治疗是无效的，但是病人所谓的“EDRAB感染”的临床表现(症状和体征)轻微，给了作者一定的时间和机会来“停药观察”，进一步判断这种EDRAB是寄植？还是感染？还是标本“污染”？

第1例外伤病人，早在S医院(2013-08-15的痰标本)就检测出EDRAB(4+)，当时经验性选择了米诺环素+哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗，实际上此株EDRAB仅对多黏菌素E敏感，治疗5 d评估没有疗效，换成了美罗培南+复方磺胺甲唑联合治疗，1 d后因为痰标本培养为EDRAB(3+)和MRSA，就停用了复方磺胺甲唑，换成了美罗培南+替考拉宁治疗，这两个药物仍然不能覆盖EDRAB，但是后者对MRSA是有效的。此后3次痰培养(2013-08-27、2013-09-05和2013-11-04)都是EDRAB和MRSA，但是病人的体温一直正常，血常规也在2013-09-03之后一直正常(2013-09-18后行多次外科手术复位内固定术，在2013-10-10后因为左耳前伤口内有异物和分泌物，培养为MRSA和肺炎克雷伯菌感染，先后给予万古霉素和哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗，血象有波动)。后来换成口服头孢丙烯，或者换成亚胺培南/西司他汀钠、厄他培南等，直至2013-12-12体温一直正常，而这些药物对EDRAB都无效。2013-12-12转到H医院后，病人的体温一直正常，精神状态良好，但是血象升高，尿常规提示泌尿系感染，导尿管管尖端培养为敏感的铜绿假单胞菌和MRSA，EDRAB(仅对多黏菌素E敏感)和铜绿假单胞菌，鼻拭子提示MRSA(+)，后给予头孢他啶治疗，3 d后停药。

基于上述原因，作者会诊时(2013-12-18)建议停用所有抗菌药物。主要理由如下：(1)病人一直伴随的EDRAB(仅对多黏菌素E敏感)在治疗期间没有被“清除”，也没有被“治疗”，因为临床使用的所有药物对此菌都无效，此后多次分离出EDRAB，但病人的体温多数时间保持正常，血象也在相当长的时间内处于正常，所以此株EDRAB很有可能是“寄植菌”；(2)病人鼻拭子、痰和伤口的MRSA也应该是寄植菌或污染菌。虽然在治疗中予替考拉宁、万古霉素等抗MRSA治疗，但是病人监测出MRSA时的“感染症状和体征”不明显，体温多数情况下正常，血象没有相应地升高；在糖肽类抗菌药物治疗后，仍然在不同的标本中(2013-12-18、2013-12-25的鼻拭子，2013-12-25和2014-01-02的痰标本)发现MRSA，2013-12-18停止所有抗菌药物治疗后，也没有出现感染加重的情况；(3)病人2013-12-16至2013-12-18应该存在一个泌尿系的感染，最可能的病原菌是敏感的铜绿假单胞菌，应用头孢他啶3 d后，病人的血象(2013-12-12入院时WBC 11.7×109/L，N 0.812)逐渐恢复正常，尿常规也从大量白细胞和红细胞逐渐恢复正常，尿中无细菌。

第2例病人，3次痰培养都提示EDRAB，对美罗培南耐药。考虑到舒巴坦可能对EDRAB有效，医师停用美洛培南，调整为头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 g，q12 h泵入+万古霉素1 g，q8 h泵入，治疗1 d后，病人的中枢感染症状反而加重，且出现了可疑的“皮疹”，恢复之前的万古霉素+美罗培南泵入治疗后，症状又显著缓解，说明痰培养提示的EDRAB不是真正的致病菌，因为药敏明确提示美洛培南对本株EDRAB是耐药的。虽然后期在脑脊液中培养出了EDRAB，但是这种“万古霉素+美罗培南”方案一直没有覆盖脑脊液的EDRAB。如果说微生物的分离、培养和药敏结果是严谨的话，可确定脑脊液中的EDRAB是致病菌，但是临床发现用“耐药”的美洛培南和万古霉素治疗却是有效的；如果说标本的培养和药敏不够严谨的话，EDRAB鉴定也同样是不严谨的，所以在治疗中不处理EDRAB也是合理的。

在没有敏感抗菌药物可用时，病人感染的一般状况(体温、白细胞、C-反应蛋白、降钙素原和精神状况)许可的情况下，停药观察不失为治疗手段的一种选择。类似的观察性治疗虽无法根除鲍曼不动杆菌，但亦符合《共识》所强调的：治疗结果应重点参考临床病情的改善，而非细菌学的清除。

【参考文献】

[1]陈佰义,何礼贤,胡必杰,等．中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志,2012,92(2):76-85.

Chen BaiYi, He LiXian, Hu BiJie,etal. Chinese expert consensus on diagnosis, treatment, prevention and management ofAcinetobacterbaumanniiinfection[J]. Natl Med J China, 2012,92(2):76-85. In Chinese.

[2]张辉,张小江,徐英春,等．2011年中国CHINET不动杆菌属细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):342-348.

Zhang Hui, Zhang XiaoJiang, Xu YingChun,etal. CHINET 2011 surveillance of antibiotic resistance inA.baumanniiisolates in China[J]. Chin J Infect Chemother, 2013,13(5): 342-348. In Chinese with English abstract.

[3]朱德妹,汪复,郭燕,等．2012年上海地区细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2013,13(6):409-419.

Zhu DeMei, Wang Fu， Guo Yan,etal. Surveillance of bacterial resistance from hospitals in Shanghai in 2012[J]. Clin J Infect Chemother, 2013,13(6): 409-419. In Chinese with English abstract.

[修回日期]2015-06-10

[本文编辑]刘海涛

·论著·

Clinical management and results analysis of two cases of suspected extensive drug resistantAcinetobacterbaumanniiinfection

LIU ZhiJun1，LI YaLi2，LIU RuiNing2(1.Department of Pharmacy, Beijing Hospital，Beijing 100730, China; 2.Department of Pharmacy, Beijing United Family Hospital，Beijing 100016, China)

[ABSTRACT]Objective: To investigate the effects of 2 different management methods (active treatment and observation treatment without the application of anti-extensive drug resistant A. baumannii (EDRAB) antimicrobials) on clinically isolated EDRAB and on the prognosis of the disease, when the patients’conditions permitted. Methods: Two suspected cases of EDRAB infection that occurred in the third and second class tertiary hospitals were analyzed retrospectively, and the results of active treatment and careful observation treatment with drug withdrawal were discussed in the paper. Results: In accordance with the results of microbiological cultures (sputum, catheter specimen and cerebrospinal fluid samples) and drug sensitivity tests, it was proved that active treatment protocol failed to achieve ideal results, and EDRAB was resistant to the so-called effective drugs. One of the patients who received anti-bacterial treatment in the H hospital was transferred to observation treatment with careful withdrawal of antibiotics and achieved good therapeutic results. Conclusion: If anti-infective therapy based on drug sensitivity tests proved to be ineffective and only mild "infection symptoms" were shown, the possibility of other pathogenic infection should be considered. Then, for the treatment of EDRAB infection, observation treatment with the withdrawal of antibacterials could be tried.

[KEY WORDS]extensive drug resistant Acinetobacter baumannii; infection; drug therapy; observation treatment

[收稿日期]2015-02-28

作者简介刘治军(男)，博士，主任药师.

DOI：10.5428/pcar20150607

[中图分类号]R969.3,R978

[文献标志码]A

[文章编号]1671-2838(2015)06-0422-05