血必净联合乌司他丁静脉注射对ARDS患者支气管肺泡灌洗液中相关细胞因子的影响

血必净联合乌司他丁静脉注射对ARDS患者支气管肺泡灌洗液中相关细胞因子的影响

周娜1，李来传2，史有奎2，袁洲杰2，王颖颖3

(1潍坊医学院，山东潍坊261042；2潍坊医学院附属医院；3昌乐县人民医院)

摘要：目的探讨血必净联合乌司他丁静脉注射对ARDS患者支气管肺泡灌洗液中相关细胞因子的影响。方法 将100例ARDS患者随机分为A、B、C、D组各25例，均予对症支持治疗；在此基础上B组加乌司他丁静脉注射，C组加血必净静滴治疗，D组加血必净静滴与乌司他丁联合静脉注射治疗，疗程均7 d。各组分别于治疗前及治疗第4、7天采用双抗ELISA法检测支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8，记录住院期间机械通气时间、住ICU时间、治疗后7 d生存率、不良反应。结果治疗后与其他各组比较，D组支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平下降最明显，机械通气时间、住ICU时间最短，治疗后7天生存率最高，差异均有统计学意义(P均<0.05)；且D组未见不良反应明显增加。结论 血必净联合乌司他丁静脉注射可显著降低ARDS患者支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平。

关键词：急性呼吸窘迫综合征；血必净;乌司他丁；支气管肺泡灌洗液；细胞因子

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.027

中图分类号：R714.253文献标志码：B

收稿日期：(2015-07-08)

通信作者：李来传

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是指由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性进行性呼吸衰竭，是急性肺损伤发展到后期的典型表现，起病急骤，病死率高[1]。研究[2]发现，机体内炎症反应与氧化性肺损伤有协同作用，是导致ARDS发生的主要因素。血必净可通过不同途径调控ARDS患者的炎症反应，有灭活炎症介质的功效[3，4]。2013年11月～2015年5月，我们通过探讨血必净联合乌司他丁静脉注射对ARDS患者支气管肺泡灌洗液中相关细胞因子的影响，为寻求其最佳治疗方案提供依据。

1资料与方法

1.1临床资料ARDS患者100例，男67例、女33例，年龄41～79(55.93±7.86)岁。均符合2000年中华医学会呼吸病学分会制定的ARDS诊断标准[5]，患者急性起病，有急性肺损伤/ARDS的高危因素，氧和指数<200，胸部X线检查结果示两肺浸润阴影。排除慢性心、肝、肾等器官系统疾病、恶性肿瘤、已接受相关治疗且结果影响观察指标。按随机原则将患者分为A、B、C、D组各25例，各组性别、年龄等比较差异无统计学意义。患者及家属均知情同意。

1.2治疗方法各组均采用基础治疗，包括抗感染、机械通气等对症支持治疗。B组予乌司他丁针20万U加入10 mL生理盐水静脉推注，C组予血必净100 mL加入100 mL生理盐水静脉滴注，D组予乌司他丁针20万U加入10 mL生理盐水静脉推注、血必净100 mL加入100 mL生理盐水静脉滴注。以上均12 h 1次，均治疗7 d。

1.3支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8检测各组患者均于入ICU即刻(治疗前)及治疗第4、7天于局麻下将纤维支气管镜插入右肺中叶的支气管，将其前端深入支气管分支开口，注入37 ℃灭菌生理盐水30～50 mL，以-19.95～-13.3 kPa的压力吸出支气管肺泡灌洗液，共灌洗3次，生理盐水总量100～200 mL，回收液为盐水总量的40%以上为回收成功。收集支气管肺泡灌洗液于硅油处理的容器中，容器周围用冰块包围，及时送检。采用双抗-ELISA法检测TNF-α、IL-6和IL-8。

1.4临床指标观察 记录各组住院期间机械通气时间、住ICU时间、治疗后7天生存率以及各组治疗期间发生的不良反应。

2结果

2.1各组治疗前后支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平比较结果见表1。

2.2各组机械通气时间、住ICU时间、治疗后7天生存率比较A组机械通气时间、住ICU时间、治疗后7天生存率分别为(11.08±2.99)、(12.56±2.80)d及40%(10/25)，B组分别为(10.16±2.75)、(11.28±2.99)d及56%(14/25)，C组分别为(9.16±2.93)、(10.16±2.79)d及68%(17/25)，D组分别为(8.05±3.04)、(9.32±2.63)d及80%(20/25)。A、B、C、D组机械通气时间、住ICU时间依次减少，D组最少(P均<0.05)；而治疗后7天生存率逐渐升高，D组最高(P均<0.05)。

表1　各组治疗前后支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平比较

注：与A组同期比较，*P<0.01；与B组同期比较，#P<0.01；与C组同期比较，△P<0.01；与同组治疗前比较，▲P<0.05，▼P<0.01。

2.3各组不良反应比较治疗过程中A、B组未见明显不良反应；C组发生大便潜血4例、过敏反应(全身多处皮疹)3例；D组发生恶心1例。

3讨论

肺内炎症介质和抗炎介质的平衡失调是ARDS发生发展的关键环节。在ARDS发病过程中，各种炎症细胞分泌的IL-6、IL-8和TNF-α等促使机体产生趋化因子、氧自由基及蛋白酶等，扩大炎症反应，促进肺透明膜形成，肺毛细血管通透性增加，最终导致ARDS发生[6,7]。现有研究[8,9]证实，TNF-α是ARDS的启动因子之一，可使多型核白细胞在肺内聚集、黏附、损伤肺毛细血管内皮细胞膜，并产生多种炎症介质。IL-1β、IL-6、IL-8与炎症损伤过程密切相关，尤其IL-6可用于评价患者炎症反应程度。

血必净注射液主要有效成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等，具有活血化瘀、清热凉血、菌毒并治等功效，有拮抗内毒素，抑制多种炎症介质释放，改善凝血功能和微循环状态等作用[3,10]。王光权等[11]研究表明，血必净注射液可通过降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平而对大鼠的急性肺损伤发挥保护作用。乌司他丁是由肝脏分泌的一种具有广谱蛋白酶抑制作用的糖蛋白，对肝脏、肾脏和肺均有较强的保护功能[12]。通过下调已升高的促炎症因子水平和上调抗炎症因子水平，阻止炎症因子与白细胞的相互作用，从而减少炎症介质对肺组织的损伤[13]。

本研究结果显示，四组患者治疗第4、7天支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6和IL-8水平均较治疗前下降，且经血必净联合乌司他丁治疗后的D组下降幅度最大；A、B、C、D组机械通气时间、住ICU时间依次减少，而治疗后7 d生存率依次升高，表明血必净、乌司他丁均能降低支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平，但二者联合可从不同作用点、不同作用机制，进行多靶点阻断，使TNF-α、IL-6和IL-8水平下降更明显。C组发生大便潜血4例、过敏反应3例，D组发生恶心1例。原因可能是血必净注射液中含有红花、丹参，有报道红花、丹参可引起出血、过敏。但治疗时血必净注射液往往与其他药物联用，很难确定究竟是哪一种药物引起的反应，但均在治疗后缓解。

综上所述，血必净联合乌司他丁静脉注射可显著降低ARDS患者支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平。

参考文献：

[1] Blank R, Napolitano LM. Epidemiology of ARDS and ALI[J]. Crit Care Clin, 2011，27(3)：439-458．

[2] Lee IT， Yang CM. Role of NADPH oxidase/ROS in pro-inflammatory mediators-induced airway and pulmonary diseases[J]. Biochem Pharmacol， 2012，84(5)：581-590．

[3] 王静，高燕，赵雪生，等.血必净注射液对重症创伤患者炎症反应的抑制作用[J].中国中西医结合急救杂志，2011，18(4)：203-205．

[4] 丁志欣，谷丽丽.血必净注射液治疗全省炎症反应综合征临床疗效分析[J].中医临床研究,2014，6(29)：96-97．

[5] 中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南(2006)[J].中华内科杂志,2007，46(5)：430．

[6] 刘晶晶，姜丽华，王蕾.急性呼吸窘迫综合征治疗的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2014，30(29)：1137-1139．

[7] 姜伟青，王建伟，彭保国，等.血必净注射液对严重胸部外伤患者应急及免疫状态影响的研究[J].中国急救医学，2013，33(8)：695-697．

[8] Manicone AM. Role of the pulmonary epithelium and inflammatory signals in acute lung injury[J]. Expert Rev Clin Immunol， 2009，5(1)：63-75．

[9] Stapleton RD， Dixon AE， Parsons PE， et al. The association between BMI and plasma cytokine levels inpatients with acute lung injury[J]. Chest， 2010，138(1)：568-577．

[10] 郑瑞强，陈齐红，林华，等.血必净注射液对急性呼吸窘迫综合征患者免疫功能及预后影响的多中心随机对照临床研究[J].中国中西医结合急救杂志，2012，19(1)：21-23．

[11] 王光权，王龙.血必净注射液对大鼠急性肺损伤的作用[J].现代预防医学，2011，38(5)：996-998．

[12] 向镜芬，杨祥，龚剑锋.乌司他丁对 ARDS/ALI 患者呼吸力学和氧化应激的影响[J].山东医药，2011，51(5)：79-80．

[13] 王辉，韩芳．乌司他丁对多发伤患者炎症反应的抑制作用[J].中国临床药理学杂志，2013，29(7)：498-500．