胰腺癌患者血清RBP-4和NGAL的水平变化及其关系

·临床研究·

胰腺癌患者血清RBP-4和NGAL的水平变化及其关系

沈逸辛，黄钱珍

(太仓市中医医院，江苏太仓 215400)

摘要：目的观察脂肪因子视黄醇结合蛋白4( RBP-4)和中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)在胰腺癌患者血清中的水平变化，并探讨二者间的关系。方法选择30例胰腺癌患者和30例健康体检者作为研究对象。采用全自动生化分析仪测定血糖(GLU)、胰岛素、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHOL)、HDL-C、LDL-C、RBP-4；ELISA法测定血清NGAL；对各指标间的关系进行Pearson或多元线性回归分析。结果胰腺癌患者与健康体检者血清RBP-4水平分别为(55.6±20.3)、(36.2±9.3)ng/mL，NGAL水平分别为(139.5±62.4)、(41.5±10.7)ng/mL，二者血清RBP-4、NGAL水平比较，P均<0.01。胰腺癌患者术前血清RBP-4、NGAL水平分别为(58.7±15.4)、(129.8±35.8)ng/mL，术后分别为(41.5±5.7)、(92.5±20.4)ng/mL，手术前后血清RBP-4、NGAL水平比较，P<0.01。相关分析发现胰腺癌患者血清RBP-4与NGAL呈正相关(r=0.464，P=0.010)。血清RBP-4与CA19-9、NGAL存在显著相关性(r分别为0.487、0.411，P均<0.01)，而与年龄、性别、血糖、胰岛素及脂蛋白无相关性。血清NGAL与TG和RBP-4存在显著相关性(r分别为0.401、0.377，P<0.05)，而与其他指标无相关性。结论 胰腺癌患者血清RBP-4和NGAL水平显著升高，二者存在显著正相关关系。

关键词：胰腺癌；视黄醇结合蛋白4；中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白；胰岛素抵抗

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.015

中图分类号：R735.9 文献标志码：B

收稿日期：(2015-07-11)

胰腺癌恶性程度很高，大部分患者在确诊时已进入晚期[1]。因此，通过流行病学研究寻找胰腺癌相关的危险因素十分重要。除了年龄、性别等因素外，已有报道表明吸烟、肥胖和慢性炎症等亦与胰腺癌的发生密切相关。另有研究发现，高胰岛素血症和胰岛素抵抗对于肿瘤风险判断亦有一定作用[2]。视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)是近年来发现的血浆中具有转运维生素A的一种糖蛋白[3]。除了脂肪组织，肝脏亦可分泌RBP-4，且与胰岛素抵抗有很强的相关性。研究表明，血清RBP-4升高与体质量指数(BMI)、胰岛素抵抗和血糖水平改变存在显著相关性[4]。然而，其在胰腺癌中的表达情况及其生物学作用并不明确。中性粒细胞凝胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是人脂质运载蛋白家族中的新成员[5]。主要在炎症刺激情况下由中性粒细胞分泌，研究表明其与胰岛素抵抗亦存在一定联系。2011年1月～2014年12月，我们观察了胰腺癌患者血清RBP-4和NGAL的水平变化，并探讨二者间的关系。

1资料与方法

1.1临床资料选择2011年1月～2014年12月太仓市中医医院诊治的胰腺癌患者30例(胰腺癌组)，男19例、女11例，年龄(47.2±3.4)岁。标本收集后经病理检查均确定为胰腺癌，其中高分化7例，中分化13例，低分化10例。病理分期Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期11例。患者术前均未接受针对肿瘤的任何放化疗。对照组选择正常健康体检者30例，男18例、女12例，年龄(45.7±2.4)岁。

1.2血清RBP-4和NGAL及生化指标检测患者入院前采集空腹静脉血，手术前后单独再次采集外周血，30 min内3 000 r/min离心10 min，分离血清，行生化肿瘤指标检测，同时将分离血清予-80 ℃冻存备用。使用全自动生化分析仪(Olympus AU2700，日本)对所有标本进行GLU、胰岛素、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、RBP-4分析，CA19-9采用发光免疫分析仪(Roch E801，美国)测定。ELISA试剂盒(R&D systems, 美国)测定血清NGAL，操作按试剂盒说明书进行。

2结果

2.1两组血清RBP-4和NGAL及生化指标水平比较胰腺癌组血清胰岛素、HOMA-IR、CA19-9、RBP-4和NGAL水平较对照组均明显升高(P均<0.01)，见表1。胰腺癌组术前血清RBP-4、NGAL水平分别为(58.7±15.4)、(129.8±35.8)ng/mL，术后分别为(41.5±5.7)、(92.5±20.4)ng/mL，手术前后比较，P<0.01。

表1　两组血清RBP-4和NGAL及生化指标水平比较

2.2血清RBP4与NGAL的相关性分析胰腺癌组血清RBP-4与NGAL呈正相关(r=0.464，P=0.010)，而对照组则无显著相关性(r=0.054，P=0.778)。多元线性回归分析结果显示，RBP-4与CA19-9(r=0.487，P=0.002)和NGAL(r=0.411，P=0.007)存在显著相关性，而与年龄、性别、血糖、胰岛素及脂蛋白并无相关性。NGAL与甘油三脂(r=0.401，P=0.005)和RBP-4(r=0.377，P=0.011)存在显著相关性，而与其他指标无相关性。

3讨论

研究发现，胰岛素抵抗及其并发的高胰岛素血症在胰腺癌发生发展中有重要作用。此外，胰岛素抵抗还可能在胰岛素与脂肪素相互作用过程中发挥作用。RBP-4和NGAL是两种重要的脂肪因子，被认为与胰岛素抵抗存在密切联系[2,6]。本研究结果提示，胰腺癌组血清胰岛素水平和HOMA-IR较对照组显著升高。而Godsland等[7]发现胰岛素抵抗和高胰岛素血症对胰腺肿瘤的发生和发展有重要作用。因此，我们的研究进一步证实了胰腺癌与胰岛素抵抗具有显著相关性，而血清胰岛素水平升高可致胰腺组织在局部受到高浓度的胰岛素刺激，进而促进癌组织的发生与进展。

通过检测脂肪因子RBP-4，发现其在胰腺癌患者中明显增加，这表明RBP-4在胰腺癌中可能发挥一定作用。但目前并无此类相关研究，我们推测其中一个可能是RBP-4抑制了胰岛素的信号传导通路，从而加剧了胰岛素抵抗的产生。这需要进一步的研究予以证实。目前已经明确，慢性炎症往往伴随血清RBP-4的升高[8]。因此，亦有可能RBP-4水平改变与胰岛素抵抗无关，而是参与了炎性反应，从而加剧了肿瘤的进程。

我们的结果还发现，胰腺癌患者血清NGAL显著升高。有研究发现在胰腺损伤过程中NGAL表达显著升高[9]，且由于NGAL是通过NF-κB活化，因此具有调节炎症反应的潜在应用价值[10]。这可能会在一定程度上影响胰腺癌的发展过程。此外，NGAL等脂肪因子水平和功能的改变对于天然免疫应答和凋亡过程有一定调节作用[11]。因此，可能通过下调免疫应答水平促进癌细胞的免疫逃逸，从而加剧肿瘤的发生。

为进一步明确这两种脂肪因子血清水平的升高与癌组织存在相关性，我们分析了手术前后的血清水平变化。结果发现胰腺癌术后RBP-4和NGAL较术前明显降低。提示胰腺癌的肿瘤组织可能是该脂肪因子的一个来源。相关性分析发现，胰腺癌患者血清RBP-4与NGAL存在正相关关系，而研究已证实，这两种因子的表达水平明显受到炎症及胰岛素抵抗的影响[12]。因此，这种相关性可能说明这两种脂肪因子间存在一定影响，并同时在胰腺癌发病过程中起作用，但其确切机制尚不明确。研究[13]表明，部分肿瘤患者中血清RBP-4水平与血脂存在一定相关性。本研究结果表明RBP-4与NGAL和CA19-9存在正相关关系，而NGAL与RBP-4及甘油三酯存在显著相关性。进一步说明脂肪因子水平改变可能与胰腺癌患者脂质代谢紊乱存在一定关系。

综上所述，RBP-4和NGAL在胰腺癌患者血清中显著升高，并存在正相关关系，二者可能在胰腺癌发生、发展过程中发挥重要作用。

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