小剂量尿激酶溶栓联合抗凝治疗中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓的近期疗效

小剂量尿激酶溶栓联合抗凝治疗中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓的近期疗效

尹岩1,2，周静敏2，曹洁1

(1天津医科大学总医院，天津300052；2天津市胸科医院)

摘要：目的观察小剂量尿激酶溶栓联合低分子肝素、华法林抗凝治疗中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓的近期疗效。方法选择中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓患者64例，随机分为观察组28例、对照组36例，两组均常规给予低分子肝素序贯华法林抗凝治疗，观察组则在抗凝治疗基础上加小剂量(200 000 U/d)尿激酶患肢输入，疗程均7~10 d。观察两组治疗2周呼吸困难、胸痛、咳嗽缓解情况；治疗前后测定国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-Dimer)、心房利钠尿肽前体(NT-proBNP)、PLT、动脉血氧分压(PO2)、肺动脉收缩压(PAP)及计算血栓治疗有效率。结果治疗2周两组呼吸困难、胸痛缓解率比较差异无统计学意义(P均>0.05)，咳嗽缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗2周两组血浆D-Dimer水平下降，且观察组下降更明显(P<0.05)。治疗2周两组INR、FIB及PLT比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组下肢血栓治疗有效率高于对照组(P<0.05)。结论 小剂量尿激酶溶栓联合抗凝治疗中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓安全有效，且未增加出血风险。

关键词：肺栓塞；下肢静脉血栓；溶栓；尿激酶

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.41.033

中图分类号：R563.5

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)41-0079-03

通信作者：曹洁

2014版欧洲心脏病学会急性肺血栓栓塞症诊断治疗指南将肺栓塞分为高危、中危及低危三个层面[1]。目前对肺栓塞高危患者，临床评估无明显溶栓禁忌证的情况下，首选溶栓治疗；但对于中危患者的治疗，指南推荐对血流动力学不稳定的患者如无禁忌证时应给予溶栓治疗，血压正常的患者可单独给予抗凝治疗。然而,对血压正常但有右室功能障碍的中危肺栓塞患者是否给予溶栓治疗目前仍存在争议[2]。本研究对中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓患者，在低分子肝素、华法林抗凝治疗的基础上给予患侧下肢小剂量尿激酶溶栓治疗，观察其安全性及疗效。

1资料与方法

1.1临床资料2012年6月~2014年8月于天津市胸科医院住院的中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓的患者64例，均符合2010年急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识中肺栓塞的诊断标准，且经胸部强化CT、彩色多普勒超声及实验室检查等确诊[3]，均排除尿激酶溶栓治疗禁忌证。其中下肢静脉血栓右侧26例、左侧35例、双侧3例。将患者随机分为观察组28例、对照组36例。观察组男22例、女6例，年龄(68.2±6.3)岁；对照组男26例、女10例，年龄(66.4±6.5)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义。

1.2治疗方法两组均给予皮下注射低分子肝素4 000~6 000 IU,12 h 1次，治疗3 d后加华法林3 mg/d口服，继续治疗3~5 d，至国际标准化比值(INR)为2~3。随后停用低分子肝素单用华法林抗凝治疗，并根据INR监测凝血指标随时调整剂量，每次增减0.5~1 mg。观察组则在以上治疗基础上加尿激酶200 000 U溶入生理盐水250 mL，经患肢浅表静脉滴注，1次/d，疗程7~10 d，至尿激酶总量达20 000 U/kg。

1.3观察项目①观察两组分别治疗3 d、2周呼吸困难、胸痛、咳嗽缓解情况；②两组分别于治疗前、治疗2周空腹留取外周静脉血，用免疫比浊法测定血浆INR、FIB、D-二聚体(D-Dimer)，用电化学发光法测定血清心房利钠尿肽前体(NT-proBNP)，用电阻抗法测定全血PLT；用血气分析仪测定动脉血氧分压(PO2)，用彩色多普勒超声三尖瓣反流法计算肺动脉收缩压(PAP)。③下肢血栓治疗有效评价标准：两组治疗2周用Philips-iE Elite彩色超声多普勒机及L11-3高频探头行下肢静脉血管检查，血栓消失及血管内可见再通血流信号即判定为血栓治疗有效。

1.4统计学方法采用SPSS19.0统计软件。计量资料以±s表示，组间比较用t检验；计数资料用率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组症状缓解情况比较治疗3 d观察组呼吸困难、胸痛、咳嗽缓解率分别为35.71%(10/28)、32.14%(9/28)、17.86%(5/28)，对照组分别为13.89%(5/36)、11.11%(4/36)、11.11%(4/36)，两组呼吸困难、胸痛缓解率比较差异有统计学意义(P均<0.05)，咳嗽缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周观察组呼吸困难、胸痛、咳嗽缓解率分别为82.14%(23/28)、75.00%(21/28)、78.57%(22/28)，对照组分别为72.22%(26/36)、66.67%(24/36)、52.78%(19/36)，两组呼吸困难、胸痛缓解率比较差异无统计学意义(P均>0.05)，咳嗽缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组治疗前后各检测指标比较 见表1。

表1　两组治疗前后各检测指标比较( ± s)

表1　两组治疗前后各检测指标比较( ± s)

组别nINRFIB(g/L)PLT(×109/L)D-Dimer(μg/mL)NT-proBNP(pg/mL)PAP(mmHg)PO2(mmHg)观察组28 治疗前1.08±0.132.91±1.24187.50±55.955.95±5.181306.87±1084.1760.64±25.0766.37±6.12 治疗2周2.31±0.65*3.45±1.12222.21±75.961.18±0.40*Δ427.84±360.74*41.50±10.11*83.86±3.39*对照组36 治疗前1.04±0.873.42±1.13185.80±39.504.50±3.571252.64±1234.1353.07±19.7468.62±6.21 治疗2周2.21±0.53*3.76±0.99219.33±47.421.69±0.79*462.95±404.55*42.20±16.74*81.07±3.61*

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，ΔP<0.05。

2.3两组下肢血栓溶解情况比较观察组下肢血栓治疗有效率为57.1%(16/28),对照组为30.6%(11/36)，两组下肢血栓治疗有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

在心脑血管疾病中，肺动脉栓塞的病死率仅次于冠心病和中风[4,5]。近年来欧洲研究指出，对于不存在血流动力学障碍但是合并右室功能不全和(或)右室心肌损害证据的患者病死率仍高达15%[6]。下肢静脉血栓积极及时的治疗，能很大程度上减少肺栓塞的复发风险及由此而导致的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生，改善患者生活质量和远期预后。目前，对于肺栓塞中危患者是否需要接受溶栓治疗存在争议[7]，有观点认为，溶栓治疗与标准抗凝治疗对比[8]。并不能改善患者远期预后而且还会增加出血风险；部分学者则认为溶栓治疗可防止栓子继续释放介质，减轻肺动脉高压，同时溶解静脉系统的血栓，减少栓子来源(主要是骨盆及下肢的深静脉血栓)[9];减少肺栓塞的复发和由此而导致的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生，改善生活质量和远期预后[10]。程显声等[11]认为，在充分分析病情的轻重和评估出血风险的大小后，可审慎扩大中危急性肺栓塞患者的溶栓治疗范围。

目前国内文献中所涉及的小剂量尿激酶溶栓联合抗凝治疗肺栓塞主要采取外周静脉输入的方式，而本研究针对存在下肢静脉血栓的患者采取患肢浅表静脉直接输入溶栓药物的治疗方式，使得溶栓药物作用部位更加直接。本研究观察组给予下肢小剂量尿激酶溶栓联合低分子肝素、华法林抗凝治疗，与对照组单纯抗凝治疗进行对比，观察组呼吸困难、胸痛等临床症状得到更快缓解，单纯抗凝治疗需要2周或更长时间才能达到与观察组相当的治疗效果。临床可根据血浆D-Dimer水平的高低对肺栓塞的风险进行评估[12,13]，血浆D-Dimer水平在一定程度上可反映肺栓塞患者死亡风险[14]，治疗前后其水平变化与患者临床症状的缓解有一定相关性[15,16]。观察组治疗2周血浆D-Dimer水平下降，且与对照组治疗2周比较差异有统计学意义。但观察组治疗2周NT-proBNP、PAP、PO2与对照组比较无明显统计学差异。两组治疗2周INR、FIB及PLT比较无统计学差异，证明观察组治疗2周并未明显增加出血风险。观察组的远期疗效，特别是肺动脉压的降低优于对照组。经下肢血管超声检查证实[17]，观察组血栓治疗有效率明显高于对照组(P<0.05)。

综上所述，小剂量尿激酶溶栓联合抗凝治疗中危肺栓塞合并下肢深静脉血栓可在较短时间内使其临床症状得到缓解，且未明显增加出血风险，是一种安全、有效、可靠的治疗方法。

参考文献：

[1] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Eur Heart J， 2014,35(43):3033-3069.

[2] 刘海涛，何敬堂，张景,等．纤溶酶联合抗凝治疗急性次大面积肺血栓栓塞症的有效性及安全性研究[J].中国急救医学,2008,28(1):28-30.

[3] 吴京兰，谭四平，高德宏,等．双源CT肺动脉造影与双能量肺灌注成像诊断急性肺栓塞的对比研究[J].中国心血管杂志,2011,16(3):195-197.