微粒型栓塞剂在肝癌自发性破裂出血中的临床应用

吴普照，张跃伟，周军，赵广生，刘影，李闯，唐顺雄，赵旭

作者单位：563000贵州省遵义市遵义医学院（吴普照）；大连大学附属中山医院介入治疗科（张跃伟，周军，赵广生，刘影，李闯，唐顺雄，赵旭）

微粒型栓塞剂在肝癌自发性破裂出血中的临床应用

吴普照，张跃伟，周军，赵广生，刘影，李闯，唐顺雄，赵旭

作者单位：563000贵州省遵义市遵义医学院（吴普照）；大连大学附属中山医院介入治疗科（张跃伟，周军，赵广生，刘影，李闯，唐顺雄，赵旭）

第一作者：吴普照，男，40岁，医学硕士，副主任医师。主要从事肿瘤及外周血管介入治疗学研究。E-mail:604003776@qq.com

【摘要】目的回顾性分析应用不同直径明胶海绵微粒（GSMs）作为栓塞剂，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗肝癌破裂出血患者的疗效及安全性。方法收集2010年8月～2013年12月期间，我院11例经GSMs-TACE治疗的肝癌自发性破裂出血患者的临床资料；分别于GSMs-TACE治疗后1、3和6 m复查CT和甲胎蛋白（AFP），按照改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST 1.1）和AFP水平评价治疗反应。结果随访1～6 m（平均5 m），所有GSMs-TACE治疗患者均得以成功止血，无因技术原因所致相关并发症发生；术后1、3和6 m生存率分别为90.9% （10/11）、72.7%（8/11）和63.6%（7/11）；客观有效率（ORR）分别为70%、75%和71.4%；术后并发症主要有疼痛（100%）、恶心呕吐（73%）和发热（54.5%），其中2例分别于GSMs-TACE术后第10 d和30 d行外科手术切除肿瘤。结论GSMs-TACE治疗肝癌自发性破裂出血安全有效，即能达到立即有效止血的目的，还能够提高患者近期生存率，为后续治疗创造有利条件。

【关键词】肝细胞癌；经导管肝动脉化疗栓塞；明胶海绵微粒；自发性破裂；止血

手术切除、经导管肝动脉化疗栓塞术（Transarterial chemoembolization，TACE）、经导管肝动脉栓塞术（TAE）是目前肝癌自发性破裂出血常用的治疗手段[1~4]。明胶海绵微粒（Gelatin sponge microparticles，GSMs）已能实现国产化[5]。应用GSMs经导管肝动脉化疗栓塞术（GSMs-TACE）治疗HCC患者，术后近期即可出现肿瘤坏死及缩小[6]。本文旨在总结应用GSMs-TACE治疗HCC破裂出血患者的安全性及近期疗效。

1　资料与方法

1.1临床资料收集2010年8月～2013年12月我院收治的HCC并发癌肿破裂出血患者11例，男性9例，女性2例；年龄49～67岁，平均年龄（57.7±11.3）岁。8例患者术前经两种以上影像学检查诊断为肝癌，3例经皮肝穿刺活检病理学检查证实为HCC。其中乙型肝炎病毒感染10例，丙型肝炎病毒感染1例。术前BCLC分期均为B期；Child-Pugh分级A级8例，B 级3例；ECOG评分11例均为0分。肿瘤最大直径7. 9 cm，平均直径（6.09±2.26）cm，其中直径小于5 cm 者4例，大于或等于5 cm者7例；肿瘤数目大于2个者3例，小于2个者8例；突出于肝脏表面者9例。AFP大于400 ng/ml 3例，小于400 ng/ml 8例。11例患者均以急性腹痛或肝区疼痛性质突然改变l h～2 d入院，8例伴有腹膜刺激征。术前均经影像学（CT、B超、MRI）检查结合临床表现或诊断性腹腔穿刺证实为腹腔内出血。

1.2 GSMs-TACE技术操作方法同TACE常规技术，区别在于根据肿瘤大小及术中造影时血流速度，选择不同直径（350～560 μm、560～710 μm、710～1000 μm）的GSMs（杭州艾力康医药科技有限公司，规格: 100 mg）约30～100 mg与注射用洛铂（海南长安国际制药有限公司，规格：10 mg/支）10 mg混合成为微粒悬浮液。在透视下经导管缓慢推注GSMs与化疗药物悬浮液至肿瘤区域供血动脉内，至区域动脉内血流停滞，肿瘤染色完全消失后停止注射。术中根据造影情况决定是否补充栓塞。在栓塞止血彻底后，将导管退至腹腔干起始部，造影见脾动脉显影后，行护肝治疗。随访期内行GSMs-TACE治疗1次者4例，2～3次者7例。

1.3术后处理禁食水1～2 d，绝对卧床。补液3～5 d，1500～2500 ml/d。给予头孢唑林钠2.0 g静脉滴注，2次/d；复合辅酶1支加入5%葡萄糖溶液100 ml中静脉滴注，1次/d；多烯磷脂酰胆碱注射液15 ml加入5%葡萄糖溶液100 ml中静脉滴注，1次/d；还原型谷胱甘肽1.8 g加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，1次/d；奥美拉唑40 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，1次/d；托烷司琼5 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，1次/d；注射用蛇毒血凝酶1 u肌肉注射，1次/d；维生素k1 10 mg肌肉注射，1次/d。术后发热在38.5℃以上时，给予对症处置。术后有右上腹痛者，根据WHO镇痛三原则进行处置。

1.4疗效评价及不良反应观察参照实体瘤疗效评价标准（mRECIST 1.1）进行评价。计算各时间段肿瘤客观反应率（Objective response rate，ORR=CR+PR/各时间段患者总数）。术后第4 d复查CT平扫，评估GSMs-TACE术后止血效果及肿瘤坏死程度。

2　结果

2.1病例特点在本组11例HCC患者中，肿瘤位于肝右叶10例，肝左叶1例，其中9例肿瘤局限性突出于肝包膜表面，肝包膜下和腹腔见不同程度的积血（图1）。在GSMs-TACE术前，DSA显示11例均为富血供肿瘤，肿瘤染色强（图2）。本组11例患者经GSMs-TACE术处理，均成功止血，肿瘤染色消失（图3）。在GSMs-TACE术后第4天复查CT平扫，11例显示肝包膜下和腹腔积血无明显增加，病灶内部见不同程度的“蜂窝状”坏死灶（图4），其中2例在CT复查时显示肿瘤分别位于肝脏Ⅴ段和Ⅵ段边缘部位，坏死明显，但无再发出血，分别于介入术后第10 d和1 m行选择性肿瘤切除术，术中见肿瘤侵及肝包膜，肿瘤表面破溃，内部见明显的坏死组织。术后病理学检查证实为中分化肝细胞癌（图5）。术后1 m复查CT显示肝内肿瘤较基线病灶缩小（图6）。

图1　肝癌破裂出血患者增强CT扫描表现肿瘤突出肝包膜，见肝包膜下积血、瘤内液化区及破裂口（箭头所示）

图2　DSA下造影表现　肝右叶肿瘤染色

图3　GSMs-TACE术后表现　肝右叶肿瘤供血动脉闭塞，肿瘤染色消失，止血成功

图4　CT平扫表现　在GSMs-TACE术后第4天，病灶内见“蜂窝样”低密度坏死灶，肝包膜下出血量未见增加

图5　肿瘤组织病理学表现　在GSMs-TACE术后，行外科手术肿瘤切除，病理学检查示中分化HCC

图6　增强CT扫描表现　在GSMs-TACE术后1月复查，肝包膜下未见新鲜出血，肿瘤较前明显缩小，动脉期未见强化病灶

2.2 GSMs-TACE术后不良反应术后患者均有不同程度的右上腹疼痛及恶心呕吐，可能与肿瘤破裂或栓塞后反应有关。本组术后6例出现发热，体温波动在37.1℃～38.9℃之间。术后均见一过性轻度肝功能受损（TBIL、AST、ALT等较术前升高），经保肝治疗1周后，肝功能指标恢复到术前水平。11例术后主要出现Ⅰ～Ⅱ级不良反应（表1）。

表1　GSMs-TACE术后不良反应和并发症发生（%）情况

2.3疗效评价在术后1 m、3 m、6 m生存率分别为90.9%（10/11）、72.7%（8/11）、63.6%（7/11）。截止2013年12月，随访时间3年4个月，本组患者共死亡4例（36.3%），其中1例因肝性脑病死亡，2例因肝肾功能衰竭死亡，1例因上消化道出血死亡（表2）。

表2　在GSMs-TACE术后肿瘤应答（%）情况

3　讨论

介入栓塞作为HCC破裂出血的首选治疗方案，在业内已达成共识[7～9]。一项荟萃分析显示在HCC破裂出血急性期行TAE治疗止血成功率为53%～100%，30 d内病死率较外科手术切除低（0%～37% 对28%～75%）[10]。Kirikoshi et al[11]的研究亦表明TAE术后患者生存率明显高于手术切除组患者，手术组术后30 d内病死率高达30%～70%，而TAE组术后30 d内病死率＜10%。HCC经TACE或TAE术后再择期行肿瘤切除术可大大提高患者生存率[7，12]。手术切除的远期疗效高于TACE治疗[13]。本组11例肝癌破裂出血患者均在出血后1 h～2 d内接受GSMs-TACE治疗，其中2例在GSMs-TACE术后接受外科手术切除。随访4～6个月，手术切除患者未见复发及转移病灶。我们同样认为肝癌破裂出血应首选TACE治疗，再择期手术切除可能有助于进一步提高远期疗效。

有关HCC破裂出血的原因及机制报道很多。有学者认为纤维蛋白原正常或偏低和肿瘤突出肝表面＞1 cm是HCC自发性破裂出血的独立危险因素[8]。本组9例肿瘤突出于肝表面，其中7例突出肝表面＞1 cm，与该研究结果相符。本研究结果显示，肿瘤＞5 cm并突出于肝脏表面是HCC破裂出血的主要危险因素。在GSMs-TACE治疗后，HCC再次破裂出血的原因可能与下列因素有关:1）肿瘤突向肝表面；2）栓塞剂量过大；3）肿瘤巨大，内部液化坏死，压力升高；4）肿瘤进展。本组病例在GSMs-TACE术后止血彻底，无再次出血病例，同时有效抑制了肿瘤生长。

本研究对HCC破裂出血患者进行TACE治疗的临床经验是完全应用微粒型栓塞剂-GSMs行肿瘤区域动脉栓塞。目前，国内外用于治疗HCC破裂出血的栓塞剂主要有碘化油、PVA颗粒、DC Beads微球、1～2 mm明胶海绵颗粒、海藻酸钠微球及钢圈等[14，15]，各具优缺点。碘化油作为主要栓塞剂，经过多年临床经验的积累，应用最为广泛，但在TACE治疗HCC时，瘤体完全坏死率仅为0%～4.8%[16]，且可导致肺栓塞等严重并发症发生[17]。同时碘油等栓塞剂的使用量过大被认为是诱发肿瘤破裂的因素之一[3]。永久性栓塞剂及钢圈使用不利于HCC后期进一步治疗。本研究所使用的GSMs是我国国产化的微粒型中期栓塞剂,其安全性高，疗效好,适应于大肝癌及合并动静脉瘘、门静脉癌栓的治疗，术后3小时可见肿瘤坏死[6，16]，且并发症少[18]。本组病例在GSMs-TACE术后无再发出血，仅有发热、右上腹痛、恶心呕吐等不良反应，术后7～10天复查肝肾功能均恢复到术前水平，且患者生存期延长。分析出现上述并发症的原因可能与肿瘤坏死有关。4例死亡病例系因肿瘤进展后并发多器官衰竭、上消化道出血或肝性脑病等死亡，与GSMs-TACE治疗无直接相关性。本组病例与我们前期研究GSMs治疗HCC的安全性及临床疗效近似[6]。

术前血红蛋白水平低、凝血酶原时间延长、血清肌酐增高、肝性脑病、大量腹水、门静脉瘤栓、病灶多叶分布等是影响HCC破裂出血患者疗效的主要因素。Child-Pugh C级患者在TAE或TACE术后生存率低[19]。本组患者均为BCLC B期患者，无Child-Pugh C级病例，发病前PS评分均处于0级，依据BCLC诊疗标准适于行GSMs-TACE治疗。术中根据患者病情个体化选择用药剂量，适量栓塞，亦是取得良好临床疗效的关键因素。在TACE术中、术后给予保护肝功能治疗亦至关重要[20]。

GSMs联合化疗药治疗HCC破裂出血具有良好的安全性和近期疗效，但因样本量小，其远期疗效还需进一步扩大病例样本加以验证。

【参考文献】

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics. Ca Cancer J Clin，2011，61（2）:69-90.

[2]Li WH，Cheuk EC，Kowk PC，et a1. Survival after transarterial embolization for spontaneous ruptured hepatocellular carcinoma. J Hepatobihary Pancreat Surg，2009，16:508-512.

[3]Miyoshi A，Kitahara，Kohya N，et al. Outcoms of patiens with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology，2011，58:99-102.

[4]McGlynn KA，London WT. The global epidemiology of hepatocellular carcinoma:present and future. Clin Liver Dis，2011，15 （2）:223-243.

[5]赵广生，杨晓红，李闯，等.新型明胶海绵颗粒栓塞剂在肝癌介入治疗中的应用.中国新药杂志，2010，19:48-51.

[6]张跃伟，刘影.明胶海绵微粒经导管肝动脉化学栓塞术对原发性肝癌的疗效分析.中华肝脏病杂志，2013，21（8）:637-638.

[7]申淑群，杨业发，葛乃建，等.肝癌破裂出血的介入与外科手术疗效评价.介入放射学杂志，2010，19：544-546.

[8]游梦星，虞希祥，吴宽，等.原发性肝癌自发性破裂出血的危险因素分析.中华肿瘤杂志，2013，35（3）:217-220.

[9]陈卫，邓俊，陆忠华，等.急诊介入栓塞治疗肝癌破裂出血.实用肝脏病杂志，2011，14（5）:380-385.

[10]Lai EC，Lau WY. Spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma:a systematic review. Acta Radiol，2011，52（3）:331-335.

[11]Kifikoshi H，Saito S，Yoneda M，et a1. Outcomes and factors influencing survival in cirrhotic cases with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma：a multicenter study.BMC Gastroenterol，2009，30:29.

[12]Jin YJ，Lee JW，Park SW，et a1. Survival outcome of patients with spontaneously ruptured hepatocellular carcinoma treated surgically or by transarterial embolization. World J Gastroenterol，2013，19（28）:4537-4544.

[13]Liu CL，Fan ST，Lo CM，et，al. Management of spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma: single -center experience. J Clin Oncol. 2001，19（17）:3725-3732.

[14]刘昕，吕维富，鲁东，等.动脉介入栓塞治疗肝癌破裂出血.介入放射学杂志，2012，21（7）:586-589.

[15]Tarantino L，Sordelli I，Calise F，et a1. Prognosis of patients with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Updates Surg，2011，63:25-30.

[16]敖劲，张跃伟，徐克.明胶海绵微粒经动脉栓塞治疗原发性肝癌的研究现状.介入放射学杂志，2011，20:1010-1013.

[17]赵广生，徐克，梁松年，等.原发性肝癌TACE术后严重并发症原因及预防.介入放射学杂志，2008，17:773-775.

[18]赵广生，张跃伟，刘影，等.新型明胶海绵微粒TACE治疗原发性肝癌术后致肝脓肿三例及文献复习.介入放射学杂志，2013，22（5）:415-417.

[19]Shin BS，Park MH，Jeon GS. Outcome and prognostic factors of spontaneous ruptured hepatocellular carcinoma treated with transarterial embolization. Acta Radiol，2011，52:331-335.

[20]杨美蓉，张英，尹翠兰，等.多烯磷脂酰胆碱与还原型谷胱甘肽治疗肝衰竭临床疗效比较.实用肝脏病杂志，2012，15（5）:444-445.

（收稿：2014-08-05）

（本文编辑：陈从新）

·肝癌·

Urgent hemostasis by GSMs- TACE in patients with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma

Wu Puzhao，Zhang Yuewei，Zhou Jun，et al. Zunyi Medical College，Zunyi 563000，Guizhou Province，China

【Abstract】Objective%% To retrospectively analyze the safety and efficacy of transarterial chemoembolization （TACE）by using gelatin sponge microparticles（GSMs）in different diameters in patients with spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma（HCC）. Methods%%From August 2010 to December 2013，11 patients with spontaneous rupture of HCC received GSMs-TACE in Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University. CT scanning and determination of serum AFP levels were performed 1，3 and 6 months after initial GSMs-TACE，and tumor response was evaluated according to mRECIST 1.1 criteria and AFP levels. Results%%The 11 patients after GSMs-TACE were Followed-up for 1 to 6 months with a mean range of 5 months. 11 patients receiving GSMs-TACE achieved successful rapid hemostasis without technique-related complications；the survival rates at 1，3 and 6 month（s）were 90.9%（10/ 11），72.7%（8/11）and 63.6%（7/11），respectively，and the objective effective rates were 70.0%，75.0%，71.4%，respectively；the postoperative complications mainly included local pain（100%），nausea and vomiting（73.0%），fever（54. 5%）；two patient received hepatectomy 10 days and 30 days after GSMs-TACE，respectively. Conclusion TACE using GSMs of different diameters is safe and effective for patients with spontaneous rupture of HCC in the purpose of achieving hemostasis，improving survival rates and even getting the subsequent surgical operation.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；TACE；Gelatin sponge microparticles；Spontaneous rupture；Hemostasis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.005

通讯作者：张跃伟E-mail：zhangyuewei1121@sina.com