胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵袭转移基因－1、趋化生长因子受体4和血管内皮生长因子的表达及意义

胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵袭转移基因-1、趋化生长因子受体4和血管内皮生长因子的表达及意义

张大伟姜文清李吉

(辽宁医学院附属第三医院普外一科，辽宁锦州121000)

摘要〔〕目的检测胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵袭转移基因(TIAM)-1、趋化生长因子受体(CXCR)4和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，关注其临床意义。方法103例胃低分化腺癌作为观察组，选择50例高级别上皮内瘤变的胃黏膜组织作为对照组1，选择50例低级别上皮内瘤变的胃黏膜组织作为对照组2，选择50例距肿瘤边缘>5 cm的胃黏膜组织作为正常对照组。均应用免疫组化SP法检测TIAM-1、CXCR4和VEGF的表达。结果四组中TIAM-1、CXCR4和VEGF的阳性率差别有统计学意义，观察组中TIAM-1、CXCR4和VEGF表达的阳性率与肿瘤的肌层浸润深度、网膜累犯、脉管侵犯和淋巴结转移相关。相关性分析显示观察组中TIAM-1和VEGF的表达具有正相关性。结论胃低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF高表达对促进肿瘤的发生和进展过程有重要意义，TIAM-1和VEGF可能具有正向协同作用。

关键词〔〕胃低分化腺癌；T淋巴瘤侵袭转移基因；趋化生长因子受体-4；血管内皮生长因子；免疫组化

中图分类号〔〕R735.2〔文献标识码〕A〔

第一作者：张大伟(1972-)，男，硕士，副主任医师，主要从事普通外科疾病研究。

T淋巴瘤侵袭转移基因(TIAM)-1是机体重要细胞的骨架调节因子，高表达时可以促进肿瘤的生长和侵袭〔1,2〕。趋化生长因子受体(CXCR)4是一种G蛋白耦联受体，可以引起细胞内骨架蛋白的再分布，不仅对调节细胞生长有作用，还对细胞的运动起重要的促进作用〔3〕。血管内皮生长因子(VEGF)高表达时可以诱导肿瘤内皮细胞的增生，促进间质血管的生成，为肿瘤生长提供重要帮助〔4〕。本研究应用免疫组化方法检测胃低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF的表达，分析其临床意义。

1材料与方法

1.1临床资料我科于2012年10月至2013年6月行胃大部分切除的患者103例作为观察组，术后病理均诊断为低分化腺癌，其中男53例，女50例；年龄56~88岁，平均(65.1±6.8)岁。50例高级别上皮内瘤变的胃黏膜组织作为对照组1，其中男25例，女25例，年龄55~80岁，平均(60.9±5.4)岁。50例低级别上皮内瘤变的胃黏膜组织作为对照组2，其中男25例，女25例，年龄51~79岁，平均(60.9±6.1)岁。50例距肿瘤边缘>5 cm的胃黏膜组织作为正常对照组，其中男25例，女25例，年龄57~86岁，平均(64.3±6.2)岁。四组年龄、性别无明显差别。

1.2TIAM-1、CXCR4和VEGF表达的检测应用免疫组化SP法，DAB染色，严格按说明书操作，并由主管技师完成，做好质量控制。

1.3TIAM-1、CXCR4和VEGF结果判断标准均以细胞质出现棕黄色为阳性，以表达中-强等强度为阳性(弱阳性不计数)，计数10个上皮细胞集中的区域(×400倍)，计算阳性率，取平均值，<25%为阴性，≥25%为阳性。

1.4统计学方法应用SAS6.12软件进行χ2检验或线性相关性分析。

2结果

2.14组中TIAM-1、CXCR4和VEGF阳性率的比较4组中TIAM-1、CXCR4和VEGF阳性率差别有统计学意义，即正常对照组、对照组2、对照组1、观察组的表达有增高趋势。见表1。

2.2TIAM-1、CXCR4和VEGF在观察组不同临床特征中表达观察组TIAM-1、CXCR4和VEGF表达阳性率与肿瘤肌层浸润深度、网膜累犯、脉管侵犯和淋巴结转移相关。见表2。

表1　4组TIAM-1、CXCR4和VEGF阳性表达比较〔 n(%)〕

表2　TIAM-1、CXCR4和VEGF在不同

2.3观察组中TIAM-1、CXCR4和VEGF的相关性分析结果TIAM-1和VEGF之间呈正相关性(r=0.49，P=0.040 9)，而其他指标间均未见明显相关性(P>0.05)。

3讨论

胃低分化腺癌形态表现为细胞松散，弥漫性分布，对浆膜及周围组织侵犯的比率高，血管和淋巴管转移率高。部分病例形成或排列成小簇状的结构。也有学者认为其是一种低黏附性的癌，预后差〔5〕。胃腺癌的发展过程中常由上皮异型增生转变而来。胃黏膜低级别上皮内瘤变时黏膜表面可见轻微的结构紊乱，表现为轻-中度细胞异型，细胞核伸长、有极向、位于基底部，有轻到中度核分裂活性。而高级别上皮内瘤变中，肿瘤细胞通常呈立方形，而不是柱状，核质比高，有明显的双嗜性核仁，有更明显的结构紊乱和更多的核分裂象，并主要表现为不典型的核分裂象〔6〕。也有人认为高级别上皮内瘤变的细胞核常延伸到细胞的腔面，核的极向通常丢失，因此核的极向紊乱和核的异型性是继发癌变的重要前提〔7〕。在此过程中，基因和蛋白的表达失调对肿瘤的进展有明显促进作用。TIAM-1是Rho家族重要成员Rac1的特异性鸟苷酸转换因子，可以高效地催化底物分子中鸟苷酸二磷酸和鸟苷酸三磷酸转换，促进鸟苷酸二磷酸的释放及与三磷酸腺苷进行结合，激活Rac1，促进细胞的增殖和转移〔8〕。也有研究认为TIAM-1可以调节细胞的有丝分裂，即TIAM-1-Rac对中心体分离具有拮抗作用，促进微管的滑动，使染色体的集合和分裂有序进行〔9,10〕。CXCR4可能是一种潜在的癌基因，对促进肿瘤细胞的增殖和提高肿瘤侵袭性有重要价值〔11〕。也有观点认为CXCR4对PI3K有重要作用〔12〕，可能是其作用的另一通路。血管生成是肿瘤中重要生物学行为，间质新生血管使肿瘤营养更丰富，生长更快〔13〕。VEGF是血管生成的重要因子，可以对促进血管内皮细胞的新生和肿瘤血管结构的形成起重要作用〔14〕。

本实验结果提示胃黏膜组织、上皮内瘤变及低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF的表达有升高趋势，即三种蛋白在正常黏膜-异型增生-癌变中发挥着促进肿瘤发生的作用，其作用方式类似癌基因。TIAM-1、CXCR4和VEGF高表达可以有效促进细胞的失控性增殖，使细胞具有较强的分裂增生能力，肿瘤性增生活跃，细胞体积增大。本文结果提示TIAM-1、CXCR4和VEGF参与了肿瘤的浸润性生长的过程。低分化腺癌生长中浸润性生长明显，虽然在光学显微镜下未发现肿瘤浸润的细胞巢，也不能说明肿瘤并未浸至相应部位，这也是肿瘤预后差的重要原因，即浸润边界不清楚。TIAM-1、CXCR4和VEGF参与了肿瘤的脉管播散和淋巴结转移，脉管内可见癌栓提示肿瘤处于进展期，即肿瘤细胞进入脉管后使播散更容易、更直接。TIAM-1和VEGF具有协同作用。TIAM-1高表达时可能对VEGF诱导的肿瘤间质血管生成起重要的促进作用，因此TIAM-1可能也是一种独立的血管生成诱导因子。虽然有学者发现CXCR4对肿瘤间质的血管形成有一定影响〔15〕，但是本实验并未发现CXCR4和VEGF的相关性，因此CXCR4对血管生成的诱导作用可能是通过其他通路引起的，也可能由于本实验样本量小，并未发现二者的关联性。

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〔2013-11-23修回〕

(编辑苑云杰)