替吉奥联合周疗法紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌的临床分析

朱亚军，庄志祥，陈　蕾，王　兵

(1.张家港市澳洋医院肿瘤中心，江苏 张家港 215600；2.苏州大学附属第二医院肿瘤科，江苏 苏州 215004)

替吉奥联合周疗法紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌的临床分析

朱亚军1，庄志祥2，陈蕾2，王兵1

(1.张家港市澳洋医院肿瘤中心，江苏 张家港 215600；2.苏州大学附属第二医院肿瘤科，江苏 苏州 215004)

[摘要]目的探讨替吉奥联合周疗法紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应。方法26例晚期胃癌患者接受替吉奥胶囊和周疗法紫杉醇脂质体联合化疗，每6周为1周期，每周期评估疗效，包括有效率、疾病无进展生存期、总生存期，同时评估化疗的毒副反应。结果26例患者中，CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 3例，有效率为34.6%，疾病控制率为88.5%，中位无进展生存期为6.0个月，中位生存期为10.0个月。主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应，Ⅲ、Ⅳ度毒副反应包括中性粒细胞减少2例(7.7%)，恶心呕吐1例(3.9%)和腹泻1例(3.9%)。结论替吉奥联合周疗法紫杉醇脂质体治疗进展期胃癌疗好，毒副反应轻，可推荐为晚期胃癌尤其是年老体弱患者的治疗选择。

[关键词]晚期胃癌；替吉奥；紫杉醇脂质体；周疗法

胃癌是我国发病率较高的消化系统恶性肿瘤，多数患者确诊时已进展至晚期，化疗是临床治疗晚期胃癌的主要手段。近年来国内外多项临床研究探讨了替吉奥联合紫杉类药物治疗晚期胃癌的疗效，Sakurai等[1]的研究结果显示替吉奥与紫杉醇有协同作用，两者联合使用能有效增强抗肿瘤的疗效。为此，本研究在替吉奥单药的基础上联合周疗法紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌，探讨其疗效及毒副反应，以期为高龄体弱的晚期胃癌患者选择安全有效的化疗方案。

1资料与方法

1.1临床资料收集2010年10月至2012年6月在苏州大学附属第二医院肿瘤科住院的符合诊断标准的26例晚期胃癌患者，其中男16例，女10例；年龄28～70岁，中位年龄53岁；病理类型：低分化腺癌11例，中分化腺癌10例，高分化腺癌5例；21例患者已接受原发灶切除术，5例患者没有接受过原发灶手术。远处转移涉及肝、卵巢、腹膜、骨、肺、锁骨上及腹膜后淋巴结。入组患者化疗前血常规、肝功能、肾功能均需符合化疗的指征和要求，心电图无明显异常，ECOG评分≤1分。同时行胸部、腹部、盆腔CT增强扫描记录病灶基线水平。患者详细资料见表1。

表1　26例晚期胃癌患者的一般资料

1.2治疗方法26例晚期胃癌患者接受替吉奥胶囊和周疗法紫杉醇脂质体联合化疗。替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司)每次口服40～60 mg·m-2(体表面积<1.25、1.25～1.50、>1.50 m2时，单次剂量分别为40、50、60 mg·m-2)，每天2次，早晚餐后口服，d1～28；紫杉醇脂质体(商品名：力扑素，南京绿叶思科药业有限公司)80 mg·m-2，静脉滴注，d1,8,15,22，每6周为1周期，每周期评估疗效，出现病情进展或不可耐受的毒副反应时暂停化疗，总周期数不超过6。采用电话随访，截至时间为2013年9月30日。

1.3疗效和毒副反应评价标准按2009年修订的RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准，近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率；疾病无进展生存期是指从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，总生存期是指从治疗开始至患者死亡或末次随访的时间；毒副反应参照NCI-CTC 3.0标准，分为0～Ⅳ度[2-3]。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0进行数据处理，计量资料采用±s表示，比较采用单因素方差分析和t检验；计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，检验水准α=0.05。

2结果

2.1疗效26例患者接受2～4周期化疗，中位周期数为2.5。2例因Ⅲ度中性粒细胞减少而接受替吉奥减量治疗。随访截止至2013年9月，随访时间8～18个月，中位随访时间为12个月。26例患者均可评价疗效，其中CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 3例，有效率为34.6%，疾病控制率为88.5%。中位疾病无进展生存期为6.0个月，中位生存期为10.0个月(图1、2)。

图1　26例患者的疾病无进展生存曲线

2.2毒副反应主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应，Ⅲ、Ⅳ度毒副反应包括中性粒细胞减少2例(7.7%)，恶心呕吐1例(3.9%)和腹泻1例(3.9%)。所有毒副反应经对症处理后均可缓解或恢复正常，无治疗相关的死亡发生。见表2。

图2　26例患者的总生存曲线

n(%)

3讨论

胃癌为化疗中度敏感的恶性肿瘤，临床研究显示化疗可以延长晚期胃癌患者的整体生存时间，其中联合化疗较单药化疗的疗效更显著[4]。对于晚期胃癌的一线化疗，国内外尚无统一标准的方案，通常采用以5-氟尿嘧啶和铂类(顺铂或奥沙利铂)及紫杉类药物联合的两药或三药方案。Kunisaki等[5]报道的替吉奥联合多西他赛治疗晚期胃癌的研究结果显示，中位疾病无进展生存期和中位生存期分别延长至8.0个月及17.3个月，生存获益良好。随后国内学者也相继进行了替吉奥联合紫杉醇治疗胃癌的进一步临床研究，均取得了较满意的疗效[6-7]。

替吉奥是新型的氟尿嘧啶类口服制剂，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按10.41(摩尔比值)组成的复方制剂；其中替加氟是5-氟尿嘧啶的前体药物，在肝脏经细胞色素P450系统作用生成5-氟尿嘧啶，具有优良的口服生物利用度，半衰期长达12 h；吉美嘧啶是二氢嘧啶脱氢酶的强效抑制剂，能够阻止5-氟尿嘧啶的降解；奥替拉西钾能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，减轻其引起的胃肠道反应；替吉奥代谢后能延长血液和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的药效时间，其半衰期为(13.1±3.1)h，滞留时间为(13.2±1.7)h，从而取得了与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效[7]。替吉奥无论单药还是联合治疗晚期胃癌，均显示出了良好的疗效和安全性，在亚洲人群中的疗效尤为显著[8-9]。

紫杉醇脂质体是紫杉醇的新型制剂，脂质体是一种新型的药物载体，能将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体磷脂双分子层中，使药物的溶解性增加，可明显增加药物的疗效，降低毒副反应[10]。紫杉醇脂质体因肿瘤新生血管的通透性高而容易从血管渗漏至肿瘤组织，从而具有肿瘤组织及淋巴的靶向性[11]。Xu等[10]通过紫杉醇脂质体和紫杉醇治疗晚期胃癌的比较观察，发现两者治疗后患者的疾病控制率相近，但紫杉醇脂质体的胃肠道反应和过敏反应均显著减少。Huang等[12]通过meta分析显示紫杉醇周疗法与3周疗法的疗效相近，但毒副反应更低，耐受性更好。

基于晚期胃癌患者营养状况差和对化疗耐受性差的原因，我们在替吉奥和紫杉醇联合方案的基础上进行改良，用紫杉醇脂质体代替紫杉醇并周疗法给药，在保证疗效的前提下，以期减轻化疗的毒副反应和提高治疗的顺应性。本研究结果显示，替吉奥联合周疗法紫杉醇脂质体治疗26例晚期胃癌患者的有效率和疾病控制率分别为34.6%和88.5%，中位无进展生存期和中位生存期分别为6.0个月和10.0个月。我们在研究中观察到多数患者的生活质量得到改善，毒副反应轻，患者耐受性好，且对肝、肾功能的损伤轻，更适合老年体弱的晚期胃癌患者使用，值得今后进一步扩大样本继续临床研究。

参考文献：

[1]Sakurai Y,Yoshida I,Kamoshida S,et al.Effects of combined administration of DPD-inhibitory oral fluoropyrimidine,S-1,plus paclitaxel on gene expressions of fluoropyrimidine metabolism-related enzymes in human gastric xenografts [J].Ann Surg Oncol,2008，15(8):2301-2309.

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[3]郭宝中. 伊立替康联合替吉奥治疗进展期食管鳞癌 [J].肿瘤基础与临床,2014,27(4)：295-296.

[4]Moon YW,Rha SY,Jeung HC,et al.Outcomes of multiple salvage chemotherapy for advanced gastric cancer: implications for clinical practice and trial design [J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(4):797-805.

[5]Kunisaki C,Takahashi M,Ono HA,Hasegawa S,et al.Biweekly Docetaxel and S-1 combination chemotherapy as first-line treatment for elderly patients with advanced gastric cancer [J].Anticancer Res,2013,33(2):697-704.

[6]刘文静，赵艳秋，胡秀峰，等.紫杉醇脂质体联合替吉奥治疗晚期胃癌的有效性及安全性评价[J].郑州大学学报：医学版，2014，49(6)：783-786.

[7]马晴晴，曲颜丽，唐勇.替吉奥或奥沙利铂联合紫杉醇脂质体治疗进展期胃癌的临床分析[J].中国肿瘤临床，2014，41(3)：200-203.

[8]Koizumi W,Narahara H,Hara T,et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial [J].Lancet Oncol,2008,9(3):215-221.

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[10]Xu X,Wang L,Xu HQ,et al.Clinical comparison between paclitaxel liposome (Lipusu?) and paclitaxel for treatment of patients with metastatic gastric cancer [J].Asian Pac J Cancer Prev,2013，14(4):2591-2594.

[11]Harrington KJ,Mohammadtaghi S,Uster PS,et al.Effective targeting of solid tumors in patients with locally advanced cancers by radiolabeled pegylated liposomes [J].Clin Cancer Res,2001，7(2):243-254.

[12]Huang TC,Campbell TC.Comparison of weekly versus every 3 weeks paclitaxel in the treatment of advanced solid tumors: a meta-analysis [J].Cancer Treat Rev,2012,38(6):613-617.

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.011

[中图分类号]R735.2;R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)05-0398-04

作者简介：朱亚军(1976-)，男，硕士，副主任医师，主要从事恶性肿瘤的内科治疗工作。E-mail：zjg.csco@163.com

通信作者：王兵(1966-)，男，博士，教授，主要从事抗肿瘤新生血管形成的基础与临床研究。E-mall: bingwang2002@hotmail.com

(收稿日期：2015-05-05)

S-1 Combined with Weekly Paclitaxel Liposome
Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhu Yajun1,Zhuang Zhixiang2,Chen Lei2,Wang Bing1

(1.DepartmentofOncology,AoyangHospital,Zhangjiagang215600,China;

2.DepartmentofOncology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and toxicities of S-1 combined with weekly paclitaxel liposome chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsTwenty-six patients with advanced gastric cancer were treated with S-1 combined with paclitaxel liposome.Six weeks administration was considered as one cycle.The efficacy including the response rate,the progression-free survival and the overall survival as well as toxicities were evaluated every cycle.ResultsThe response rate was 34.6%,and the disease control rate was 88.5% (CR in the 0 patient,PR in the 9 patients,SD in the 14 patients and PD in the 3 patients).The median progression-free survival and overall survival time was 6.0 and 10.0 months,respectively.The main toxicities were hematological toxicity and gastrointestinal reaction.Grade Ⅲ and Ⅳ toxicities included 2 cases (7.7%) of neutropenia,1 case (3.9%) of nausea and vomiting and 1 case (3.9%) of diarrhea.ConclusionS-1 combined with weekly paclitaxel liposome is effective and well tolerated for patients with advanced gastric cancer.

[Key words]advanced gastric cancer; S-1; paclitaxel liposome; weekly administration