神经妥乐平联合羟考酮控释片治疗癌性神经病理性疼痛的疗效观察

成宪江 刘维帅 王昆

·临床研究与应用·

神经妥乐平联合羟考酮控释片治疗癌性神经病理性疼痛的疗效观察

成宪江 刘维帅 王昆

目的：探讨神经妥乐平（NTP）联合盐酸羟考酮控释片（OST）治疗癌性神经病理性疼痛（NCP）的临床疗效。方法：将2012年8月至2013年8月在天津医科大学肿瘤医院疼痛治疗科接受药物治疗且VAS评分＞4分的102例NCP患者随机分成安慰剂联合OST治疗组（A组）和NTP联合OST治疗组（B组）。比较两组VAS评分、疼痛缓解率、爆发痛发作次数、OST使用剂量及药物不良反应。结果：两组患者在治疗后VAS评分、爆发痛发作次数均较治疗前显著降低（P＜0.05）；治疗第14天后B组VAS评分、疼痛程度、爆发痛发作次数以及OST日均用量均优于A组（P＜0.05），且B组患者恶心、呕吐等不良反应明显少于A组（P＜0.05）。结论：NTP联合OST能有效减轻NCP，并减少OST的用量及不良反应，值得临床进一步推广。

神经妥乐平 羟考酮 癌性神经病理性疼痛

据统计，约50%～90%的肿瘤患者在疾病过程中会出现癌性疼痛［1-2］，而癌性神经病理性疼痛（neuropathic cancer pain，NCP）作为一种常见、复杂的癌性疼痛类型，在肿瘤患者中占18.7%～21.4%［3］。NCP的治疗一直是癌痛领域的难题，目前主要联合使用阿片类药物和辅助类药物进行治疗［2］，辅助类药物主要包括抗抑郁药物、抗惊厥药物、NMDA（N-甲基-D天冬氨酸）受体通道阻滞剂等［4］。尽管少数研究报道了抗抑郁药、抗惊厥药等辅助用药在癌痛治疗中的作用，但关于辅助药物的选择和剂量尚无明确标准。神经妥乐平（Neurotropin，NTP）作为NMDA受体的拮抗剂，在临床上主要用于治疗慢性疼痛［4］，而最近的动物研究［5-6］亦发现，NTP对于缓解NCP具有较好的疗效和较低的毒副作用。本研究主要观察NTP联合盐酸羟考酮控释片治疗NCP患者的疗效及不良反应，以期为NCP患者的治疗提供临床参考。

1 材料与方法

1.1 入组标准

选择自2012年8月至2013年7月起在本院疼痛治疗科接受药物治疗、临床诊断为NCP且自愿参加本研究的102例肿瘤患者。入组标准为：视觉模拟划线法（visual analogue scale，VAS）评分＞4分（中、重度NCP）、疼痛性质为烧灼样、撕裂样、刀割样、针扎样、虫爬样或伴有麻木，疼痛过敏及超敏，疼痛神经支配部位有肿瘤侵犯或压迫；既往未使用阿片类药物；入组3周前及治疗期间未行放化疗，如有激素治疗，治疗期间维持既往剂量不变；心肺和肝肾功能无严重异常；预计生存时间＞2个月；依从性良好；入组前无恶心、呕吐、头晕、便秘、尿潴留等情况；无精神疾患，意识清醒，语言表达能力正常。符合入组条件的患者随机分成两组：安慰剂联合盐酸羟考酮控释片治疗组（A组）和NTP联合盐酸羟考酮控释片治疗组（B组）。本研究所有入组患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方案

所有患者均给予盐酸羟考酮控释片（商品名：奥施康定，北京萌蒂制药有限公司），初始剂量为10 mg/ 12 h口服，根据疼痛缓解程度及不良反应情况，按50%递增或25%递减调整剂量，直至疼痛缓解（VAS≤3分）或出现不能耐受的不良反应时的盐酸羟考酮控释片剂量为维持剂量。A组患者同时给予静脉注射100 mL生理盐水，每日1次，持续14天。B组患者给予静脉注射生理盐水100 mL+6 mL牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液［商品名：神经妥乐平®（NTP），日本脏器制药株式会社生产］，每日1次，持续14天。

1.3 疗效观察及评价

双盲观察、记录患者治疗前1天及治疗后第7、14天时VAS分值（取每天3次评分的平均值）、疼痛缓解程度、爆发痛发作次数、盐酸羟考酮控释片日均使用剂量及药物不良反应等。镇痛效果评价采用VAS法：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。疼痛缓解程度评价根据WHO疼痛缓解效果评定标准，0级即无痛（完全缓解，CR）；1级即轻度疼痛（部分缓解，PR）：有痛感但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰；2级即中度疼痛（轻度缓解，MR）：不能忍受疼痛，睡眠基本受干扰；3级即重度疼痛（无效，NR）：服药后疼痛剧烈无缓解，可伴自主神经功能紊乱，睡眠严重受干扰。疼痛缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。不良反应评定详细记录治疗过程中出现的头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以x±s表示，组内比较采用方差分析，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般特征

NCP患者包括肺癌32例、胃癌17例、胰腺癌14例、结直肠癌9例、食管癌7例、乳腺癌6例、肝癌5例、宫颈癌4例、卵巢癌4例、淋巴瘤2例、甲状腺癌2例。其中A组原发病灶包括肺癌17例，胃癌8例、胰腺癌6例、结直肠癌5例、食管癌3例、乳腺癌3例、肝癌2例、宫颈癌2例、卵巢癌2例、淋巴瘤2例、甲状腺癌1例，B组原发病灶包括肺癌15例，胃癌9例、胰腺癌8例、结直肠癌4例、食管癌4例、乳腺癌3例、肝癌3例、宫颈癌2例、卵巢癌2例、甲状腺癌1例，两组患者在病种分布上无统计学差异（P＞0.05）。疼痛部位包括肋间神经痛36例、腹腔神经痛38例、盆腔神经痛10例，上肢神经痛6例、下肢神经痛9例、颌面神经痛3例。A组和B组患者在年龄、性别、体重、疼痛时间及VAS评分上均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 疼痛缓解情况

观察治疗后第7天及第14天，两组患者VAS评分均较治疗前显著下降（P＜0.05），治疗后第7天，两组患者间VAS评分无统计学差异（P=0.69），但治疗后第14天，B组患者的VAS评分较A明显下降（P=0.03，表1）；同样，治疗后第7天，两组患者在疼痛缓解率方面亦无统计学差异（P=0.23），但治疗后第14天患者疼痛缓解率均较治疗后第7天提高，且治疗后第14天，B组患者的疼痛缓解率明显高于A组（P＜0.001，表2）。

表1 A、B两组患者治疗前后VAS评分比较Table 1 Comparion of VAS score between pretreatment and posttreat﹣ment in two groups

表2 两组患者治疗后疼痛缓解情况比较Table 2 Comparion of pain relief after treatment between two groups

2.3 爆发痛发作情况

观察治疗后第7天及第14天，两组患者爆发痛发作次数均较治疗前显著降低（P＜0.05），且治疗后第7天、治疗后第14天，B组患者爆发痛次数均较A组减少（P分别为0.07和0.02，表3）。

2.4 羟考酮控释片日均用量

治疗后第7天，两组患者盐酸羟考酮控释片日均用量无统计学差异（P=0.11），但治疗后第14天，B组患者羟考酮控释片日均用量显著低于A组（P＜0.05，表4）。

2.5 不良反应

两组患者在治疗期间不良反应主要表现为头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等，两组患者不良反应发生率比较，治疗组患者恶心、呕吐、便秘、排尿困难低于对照组（P＜0.05，表5）。

表3 两组患者爆发痛发作情况比较 （次/d）Table 3 Comparion of breakthrough pain relief between two groups

表4 两组患者日均服用羟考酮控释片剂量比较 （mg/d）Table 4 Comparion of average dose of oxycodone hydrochloride per day between two groups

表5 两组患者不良反应发生情况 n（%）Table 5 Comparion of adverse reactions rates between two groups

3 讨论

NCP是一种常见的疼痛类型，最近西班牙的一项大规模流行病学研究显示［7］，癌痛患者中约33.3%为NCP患者。NCP的发病原因主要是由于肿瘤压迫、侵犯神经组织［8］，或者是抗肿瘤治疗如手术和放化疗［9］造成的直接或间接神经损伤，进而激发神经炎性反应，导致神经病理性疼痛。阿片类止痛药物是治疗NCP的主要方式，盐酸羟考酮控释片口服生物利用度高达90%，镇痛强度约为吗啡的2倍［10］，主要作用于大脑和脊髓等中枢神经系统［11］。但由于NCP的作用机制较复杂，单一阿片类止痛药物的作用效果有限。本研究亦显示，安慰剂联合羟考酮组患者疼痛评分在治疗后第7天较治疗前下降，但治疗后第14天较治疗后第7天下降不明显，这提示阿片类药物治疗NCP时可能有平台期。若通过增加药物的剂量来提高疗效势必使药物的不良反应增加，临床实践证明两种或两种以上的药物组合，可以达到满意的缓解疼痛的效果，并减少药物的不良反应［12-13］。除阿片类药物以外，广泛使用的辅助药物［14］包括抗惊厥药物（如普瑞巴林和加巴喷丁）、抗抑郁药（如度洛西汀和三环类药物）和局部治疗药物（如利多卡因）。近年来研究发现，阿片类药物联合其他辅助药物能有效缓解NCP［15］。本研究结果亦显示，NTP联合盐酸羟考酮控释片治疗NCP有较高的缓解率，并能降低VAS评分、减少爆发痛次数、减少羟考酮控释片日均用量，且不良反应较少，提示NTP联合盐酸羟考酮控释片治疗NCP比单纯盐酸羟考酮控释片治疗能带来更多的临床获益。

NTP是将牛痘免疫病毒疫苗接种到家兔的皮肤组织，再从其炎性组织中提炼而成的一种非蛋白小分子生物活性物质，是NMDA受体的拮抗剂，在中枢通过调节5-HT及去甲肾上腺素能系统的功能，激活下行性抑制疼痛系统，调节延髓中缝核神经递质的释放量，抑制疼痛脉冲向中枢的传导。在外周，其通过抑制激肽释放酶活性而减少缓激肽的游离。目前，NTP在日本和我国已被广泛应用于神经病理性疼痛［16］。国内外一系列的动物实验和临床观察显示，NTP有神经修复、营养、改善微循环、调节植物神经、改善损伤神经传导速度、促进雪旺氏细胞增殖的作用。最新的研究表明，NTP可以明显抑制鼠背根神经节神经元轴突的双向信号传导和P物质的释放［17］，激活疼痛下行性抑制系统，减少缓激肽的释放，达到镇痛的效果［18］。Amir等［19］报道指出NTP对L5-SNL大鼠的镇痛效果良好，而且神经妥乐平对免疫系统无任何损害作用，不良反应少。本研究显示NTP联合羟考酮能减少羟考酮控释片日均用量，降低因大剂量使用阿片类药物而带来的副作用。另外，本研究还观察到，NTP组治疗1周时效果不显著，2周后止痛效果才显著低于对照组，提示NTP可能起效稍慢，为获得更好的疗效，用药时应当使用足够疗程，提示临床使用中应至少超过2周。

综上所述，本研究结果表明，NTP联合盐酸羟考酮控释片能有效减轻NCP的基础痛和爆发痛，减少盐酸羟考酮控释片用量及不良反应发生率，为临床治疗提供了新的方向，但由于本研究病例数少、观察时间短，同时，鉴于NCP的复杂性，因此，对于本研究结果的可重复性还需多中心和大样本病例的进一步证实。

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（2014-11-10收稿）

（2015-03-24修回）

（编辑：郑莉）

Clinical therapeutic effect of Neurotropin combined with oxycodone hydrochloride for neuropathic cancer pain

Xianjiang CHENG,Weishuai LIU,Kun WANG
Department of Pain Relief,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Kun WANG;E-mail:wangk1128@sina.com

Objective:To investigate the clinical efficacy of Neurotropin combined with oxycodone hydrochloride in moderating the severe pain in neuropathic cancer pain(NCP)patients.Methods:NCP patients who received drug therapy with a visual analog scale(VAS)score of＞4 were randomly divided into the placebo combined oxycodone group(group A)and Neurotropin combined oxycodone group(group B).The VAS score,pain relief rate,frequency of pain outbreaks,average dose of oxycodone per day,and adverse drug reactions between the two groups were compared.Results:The VAS scores in groups A and B both had significant reduction after treatment(P＜0.05),whereas the VAS score in group B after 14 days of treatment decreased more significantly than that in group A(P= 0.03).The pain relief rate in group B patients 14 days after treatment was significantly higher than that in group A(P＜0.001).The outbreak pain in groups A and B 7 and 14 days after treatment significantly decreased,whereas the outbreak pain in group B was significantly lower than that in group A(P values were 0.07 and 0.07,respectively).The average dose of oxycodone per day in group B 14 days after treatment was lower than that in group A(P＜0.001).Adverse reactions,such as nausea and vomiting,in group B were significantly less than those in group A(P＜0.05).Conclusion:Neurotropin combined with oxycodone can effectively lower the NCP,average dose of oxycodone per day,and adverse reactions.

Neurotropin,oxycodone hydrochloride,neuropathic cancer pain

10.3969/j.issn.1000-8179.20141893

天津医科大学肿瘤医院疼痛科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

王昆 wangk1128@sina.com

成宪江 专业方向为肿瘤疼痛治疗。

E-mail：chengxianjiang@hotmail.com