胆道支架联合125I粒子腔内治疗胆管癌恶性黄疸的疗效评价*

费圣贤 刘会春 孙喆 李宗狂 周磊 金浩 王勇 许文青

·临床研究与应用·

胆道支架联合125I粒子腔内治疗胆管癌恶性黄疸的疗效评价*

费圣贤①刘会春①孙喆②李宗狂①周磊①金浩①王勇①许文青①

目的：探讨经皮金属胆道支架和支架联合125I粒子腔内照射治疗对胆管癌引起的恶性梗阻性黄疸的临床疗效差异。方法：选择2012年10月至2014年10月无法根治手术的胆管癌引起的恶性梗阻性黄疸患者52例，先行支架置入，根据是否置入125I粒子分为治疗组（26例）与对照组（26例）。对比两组治疗前后生化常规、瘤体最大径、最小径、再出现黄疸时间、生存时间等是否存在统计学差异。结果：经治疗1、3、6个月后两组肝功能较术前均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；比较两组术后1个月胆红素降低值，差异无统计学意义（P＜0.05）；比较两组术后3、6个月与术前，术后3个月与1个月，术后6个月与3个月胆红素降低值，差异有统计学意义（P＜0.05）；经治疗后治疗组瘤体明显减小，对照组明显增大，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组平均生存时间为（12.83±1.57）个月，24个月总生存率为38.46%；对照组为（8.89±1.0）个月，24个月总生存率为11.54%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：经皮金属胆道支架联合125I粒子腔内照射治疗较单纯支架置入治疗，在具有相同减黄效果同时，亦可有效抑制胆管肿瘤生长、延长患者生存期及支架通畅时间。同时内装施源式有利于更方便观察疗效、调整粒子位置、追加治疗剂量及放射材料的回收。

胆管癌 恶性梗阻性黄疸 PTCD 金属胆道支架125I粒子

胆道支架置入术已成为姑息治疗恶性梗阻性黄疸的一种重要方法，但支架本身并不能阻止肿瘤增长，术后5～12个月（平均8.5个月）支架腔会出现不同程度的狭窄或再梗阻［1］。125I粒子是一种低能放射性粒子，已广泛应用于外科及介入术中植入治疗恶性肿瘤［2］。在前期胆道支架联合125I粒子腔内照射治疗胆管癌、胆囊癌、胰腺癌等引起的恶性梗阻性黄疸的初步研究显示其不仅可以保持有效内引流，亦在抑制肿瘤生长、延长支架通畅时间及患者生存期方面有明确疗效［3］。本研究仅针对胆管癌引起的恶性梗阻性黄疸进行探讨。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选择2012年10月至2014年10月符合研究标准的52例胆管癌引起的恶性梗阻性黄疸患者，先行PT经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），改善肝功能及全身症状后，于1周左右行支架置入术，按自愿原则是否进一步置入125I粒子分为治疗组和对照组。其中治疗组26例，男10例，女16例；年龄43～86岁，平均（70± 12）岁；对照组26例，男11例，女15例，年龄46～91岁，平均（73±11）岁。所有患者CT薄层图像传入GE ADW4.4工作站进行肿瘤径线测量。术后随访1～24个月，对比两组术后1、3、6个月血生化常规、瘤体最大径、最小径变化情况；对比两组再出现黄疸时间，平均生存时间是否存在统计学差异。本研究通过本院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准 1）根据自愿原则，充分告知病情及风险后，选择125I粒子治疗者进入治疗组，不愿或经济条件受限者进入支架组并签署知情同意书；2）术前行上腹彩超、MRCP、上腹部CT平扫及增强、肿瘤指标化验检查显示无法手术切除的胆管癌恶性梗阻性黄患者，并行皮肝胆管穿刺（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）术穿刺引流液细胞学检查或经窦道胆道镜活检确诊胆管癌；3）术前检查提示患者血清胆红素升高，并以直接胆红素升高为主；4）术后能做到定期复查，长期随访的患者。

1.1.2 排除标准 1）患者全身情况差，大量腹水，无法施行介入手术或术后可能并发症较多；2）患者有重要脏器疾病如心、肺、肝、肾严重功能障碍不能耐受介入手术者；3）凝血酶原时间延长超过3 s，有严重出血倾向者；4）肝内多发转移或肝内胆管弥漫性狭窄，胆道支架无法通过者；5）肝外胆管梗阻严重，未能完成胆道支架置入术者。

1.2 手术方法

1.2.1 经皮金属胆道支架置入术 以胆管下段癌为例，造影示梗阻段为胆总管下段，左右肝管相通，胆总管上段显影直径1.5 cm（图1A）。置入导丝到达梗阻段下方（图1B）；根据摄片测量梗阻段长度为（44.3±2.7）mm，根据梗阻段长度及胆管扩张直径来选择相应10 mm×60 mm支架（图1C）；沿导丝置入支架推送器，使支架两端的标记均超过梗阻段两端至少1 cm后释放支架，观察支架位置及扩张情况（图1D），确定成功后，沿导丝将“Y”型留置引流管放入支架腔内。部分肝门胆管癌梗阻较严重，无法行双侧支架置入，可行单侧支架置入+对侧PTCD术或对侧125I粒子瘤体植入术，待瘤体缩小后后期行胆道支架置入。

1.2.2 支架联合125I粒子置入术 先行上述支架置入术，若造影提示支架扩张良好，选择同期置入粒子；若支架扩张不完全，则1周后置入。根据术前影像资料结合术中造影综合评估肿瘤大小，根据瘤体大小、粒子初始放射剂量决定所置粒子数。粒子初始放射剂量为11.1～37 MBq，本研究多为33.3 MBq。以推杆将粒子送入双腔施源导管（“P”型管）主腔，粒子间用按需求剪成的塑料管维持间隔，最后一粒置入后，放置一较长的塑料管封管防止粒子移位、脱落，期间可直接透视“P”型管确定粒子在位及间距。间距一般取0.6～1.0 cm，瘤体较大时可适当缩小。“P”型管经侧腔由导丝送入，置入支架腔内治疗部位（图1E）。主腔封管，侧腔引流。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件包对患者手术前后肝功能、肿瘤体积进行分析；计量资料以x±s表示，计数资料以率表示。统计两组患者的生存时间，并绘制生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组

26例患者手术成功率100%。其中同期粒子置入16例，术后2周10例，7例支架扩张良好，因“P”型管缺货延迟1～2周置入。经治疗6个月后肿瘤明显缩小，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。术后1、3、6个月肝功能各指标较术前降低，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

图1 支架及125I粒子置入术Figuer 1 Stent and125I particle implantation

术后并发症发生率23.07%（6/26），其中高淀粉酶血症4例，严重电解质紊乱2例，予以对症处理后均治愈出院；未出现胆胰瘘、血气胸、胆汁性腹膜炎等严重并发症。随访率100%（26/26），随访时间3～24个月。死亡16例，其中6个月内死亡5例，6～12个月6例，12～18个月4例，18～24个月1例。死因皆为肿瘤晚期恶病质伴多器官功能障碍衰竭（muttiple organ dysfunction syndrome，MODS），均未出现支架明显狭窄或完全再梗阻。统计其支架通畅率4个月时为100%（26/26），6个月时为100%（21/21），8个月时为88.23%（15/17），10个月时为87.5%（14/16），12个月时为86.7%（13/15）。采用Kaplan-Meier生存曲线分析得出治疗组平均生存时间为（12.83±1.57）个月，24个月总生存率为38.46%。

2.2 对照组

26例对照组患者手术成功率100%。经治疗6个月后肿瘤明显增大，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。术后1、3、6个月肝功能各指标较术前降低，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

术后并发症发生率26.92%（7/26），其中高淀粉酶血症4例，严重电解质紊乱2例，胆道出血1例，予以对症处理后均治愈出院；未出现胆胰瘘、血气胸、胆汁性腹膜炎等严重并发症。随访率100%（26/26），随访时间1～24个月。死亡23例，其中6个月内死亡9例，6～12个月7例，12～18个月4例，18～24个月3例。死因均为支架狭窄或再梗阻致严重的胆道感染或合并肿瘤晚期脏器衰竭。统计其支架通畅率4个月为80.77%（21/26），6个月为74.0%（19/26），8个月为57.69%（15/26），10个月为50.0%（13/26），12个月为37.0%（9/26）。采用Kaplan-Meier生存曲线分析得出对照组平均生存时间为（8.89±1.08）个月，24个月总生存率为11.54%。

表1 治疗组手术前后肿瘤最大径、最小径变化情况（n=26，x±s）Table 1 Changes in maximum and minimum tumor size in the treatment group before and after surgery（n=26，x±s）

2.3 治疗组与对照组术后生存情况

比较两组术后6个月与术前肿瘤最大、最小径变化值，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。两组入院时肝功能各指标值，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后1个月与术前胆红素降低值，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后3个月、1个月，术后6个月、3个月胆红素降低值，差异有统计学意义（P＜0.05，表6）。两组患者术后生存曲线见图2。

表2 治疗组手术前后不同时间点肝功能各指标比较（n=26，x±s）Table 2 Comparison of liver function indices in the treatment group at different time points before and after surgery（n=26，x±s）

表3 对照组手术前后肿瘤最大径、最小径变化情况（n=26，x±s）Table 3 Changes in maximum and minimum tumor size in the control group before and after surgery（n=26，x±s）

表4 对照组手术前后不同时间点肝功能各指标比较（n=26，x±s）Table 4 Comparison of liver function indices in the control group at different time points before and after surgery（n=26，x±s）

表5 治疗组与对照组手术前后肿瘤最大径、最小径变化值比较（n=52，x±s）Table5 Comparisonofchangesinmaximumandminimumtumorsizebetweenthetreatmentandcontrolgroupsbeforeandaftersurgery（n=52，x±s）

表6 治疗组与对照组手术前后不同时间点血清胆红素水平降低值比较（n=52，x±s）Table6 Comparisonofdecreasesinserumbilirubinlevelsbetweenthetreatmentandcontrolgroupsatdifferenttimepointsbeforeandaftersurgery（n=52，x±s）

表6 治疗组与对照组手术前后不同时间点血清胆红素水平降低值比较（n=52，x±s）（续表6）Table 6 Comparison of decreases in serum bilirubin levels between the treatment and control groups at different time points before and after surgery（n=52，x±s）（Continuedtable6）

图2 两组生存曲线图Figure 2 The survival curves of the treatment and control groups

3 讨论

胆管癌侵犯、闭塞胆管引起恶性梗阻性黄疸，手术切除为首选。但胆管癌缺乏特异症状，确诊时肿瘤多已侵犯周围组织，手术切除率仅15%～20%［4］。PTCD减黄手术能有效缓解患者肝功能损伤及全身症状，但外引流胆汁无法进入胆肠循环，肠道无法恢复正常生理环境，且PTCD管易滑脱、感染。后期施行经皮金属胆道支架置入术，能建立有效内引流，明显延长患者带瘤生存期［5-7］。然而，支架后期多会出现不同程度的腔内狭窄或再梗阻，其中肿瘤通过支架网眼向其内生长以及在支架两端的过度生长是其主要原因［8-9］。如何在支架的基础上，有效控制胆管内肿瘤生长成为延缓支架再堵的关键，已有较多研究，包括球囊扩张及支架再置入等，且由于胆管癌为乏血供肿瘤，化疗效果不确切［10］。125I粒子属于组织间近距离放疗范畴，其拥有局部适形放疗的特点，能将最大量的放射线强度发射到肿瘤部位，而周围正常接受的剂量迅速衰减。近几年胆道支架联合支架旁125I粒子条植入治疗恶性梗阻性黄疸，已有文献报道［11-12］。但单纯粒子容易移位，将125I粒子制成粒子条置于支架旁，则影响支架与胆道的贴壁性［13］。本研究将125I粒子通过间隔导管放置在“P”型管中置入支架腔内，可以有效固定粒子于导管前端并均匀分布，有效的提高射线局部与正常组织的剂量分配比，持续低剂量照射使乏氧细胞再氧化，增加了肿瘤细胞对射线的敏感性［14］。根据125I粒子的180 d（3个半衰期）的持续有效照射时间，留置“P”型管6个月，6个月后在DSA下观察了解粒子有无脱落及移位，确认无误后拔除并移送核医学科处理［15］。相比较其他粒子置入方式，内装施源式具有以下优点：与组织间粒子植入相比，无需增加穿刺次数、考虑穿刺途径与血管及胆管的位置关系［16］。与支架旁粒子条置入相比，有利于更方便观察疗效、调整粒子位置、追加治疗剂量及放射材料的回收。125I粒子对胆管肿瘤具有持续照射杀伤作用，使瘤体增长变缓甚至缩小，从而达到姑息治疗作用。术后均无胆胰漏、血气胸、胆汁性腹膜炎等严重并发症发生，说明在支架的基础上置入125I粒子后，并未显著增加其并发症发生率，所以认为粒子置入是安全可行的。黄疸改善情况：术后6个月两组胆红素平均值均高于3个月，说明支架有部分狭窄，但6个月实验组明显低于对照组。同时值得理解的是，125I粒子半衰期为59.6 d，治疗1个月时累计疗效未达到峰值。本研究对照组由于缺乏125I粒子的持续杀伤作用，肿瘤继续生长致支架逐渐狭窄甚至再梗阻，因而出现了对照组术后第3、6个月胆红素再次攀升，而治疗组则较前递减。由此推断，将支架和125I粒子内照射治疗结合，可延缓支架再堵时间。支架通畅时间对比两组得出125I粒子可以明显延长支架通畅时间。平均生存时间及总生存率方面，治疗组明显优于对照组，且生存曲线显示差异有统计学意义，进一步提示治疗组优势。胆道支架的开发和治疗胆道梗阻研究已趋于成熟，联合125I腔内置入是支架术后延缓再狭窄方面的研究探讨，在此研究中存在诸多不足亟待改进：目前尚缺乏针对胆道系统腔内照射治疗的三维治疗计划系统，亟待大量后续研究及数据，为精确治疗提供依据；125I粒子针对胆管癌疗效的研究仍在初步阶段，不同的病理类型及不同部位胆管癌疗效是否存在差异尚需进一步研究。

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（2014-12-17收稿）

（2015-05-08修回）

（编辑：周晓颖）

Evaluation of the curative effect of biliary stents combined with125I particles for intracavitary treatment of malignant jaundice in cholangiocarcinoma

Shengxian FEI1,Huichun LIU1,Zhe SUN2,Zongkuang LI1,Lei ZHOU1,Hao JIN1,Yong WANG1,Wenqing XU1
1Department of Hepatobiliary Surgery,2Medical Imaging Center,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China.
This work was supported by the Science and Technology Research Foundation of Anhui(No.1501041155)and the Science and Technology Development Foundation of Bengbu Medical College(No.BYKF1404).

Huichun LIU;E-mail:doctorlhc2000@aliyun.com

Objective:To investigate differences in the clinical curative effects of percutaneous biliary metal stents and stents combined with125I particles for intracavitary irradiation treatment of malignant jaundice in cholangiocarcinoma.Methods:A total of 52 patients with malignant obstructive jaundice caused by cholangiocarcinoma that was unsuitable for radical curative surgery were selected.All of the patients were subjected to simple stenting and subsequently divided into two groups:the control group(26 cases)and the treatment group(26 cases).The treatment group consisted of patients who received implantation of125I particles.Routine biochemistry tests were performed,and maximum and minimum tumor diameters were measured and assessed before and after treatment to detect statistically significant differences.The jaundice and survival time of patients between the two groups were also noted and compared. Results:The liver function of patients in both groups improved significantly at 1,3,and 6 months compared with that before operation; differences observed were statistically significant(P＜0.05).No significant difference in postoperative bilirubin levels was observed between patients in the two groups(P＞0.05).Significant differences in bilirubin levels were observed between groups as follows:liver functions of patients are different in preoperative 3 and 6 months after treatment and preoperative;postoperative 3 months and 1 month after treatment;and postoperative 6 months and 3 months after treatment in two groups,differences observed were statistically significant(P＜0.05).Tumor size significantly decreased in the treatment group after therapy but significantly increased in the control group; differences observed were statistically significant(P＜0.05).Patients in the treatment group showed an average survival time of 12.83± 1.57 months and 24-month survival rate of 38.46%.In the control group,the average survival time was 8.89±1.0 months and the 24-month survival rate was 11.54%.Again,differences observed were statistically significant(P＜0.05).Conclusion:Similar to simple stent implantation,intracavitary irradiation with percutaneous biliary metal stents combined with125I particles reduced jaundice.The useof stents with125I particles effectively inhibited tumor growth,increased the stent latency time,and prolonged patient survival.Furthermore,the inside source type is conducive to recycling more conveniently to observe the curative effect and adjust the particle position, additional therapeutic dose,and radioactive materials.

cholangiocarcinoma,malignant obstructive jaundice,PTCD,biliary metal stent,125I particles

10.3969/j.issn.1000-8179.20142090

①蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科（安徽省蚌埠市233004）；②医学影像中心

*本文课题受安徽省科技攻关基金项目（编号：1501041155）和蚌埠医学院科技发展基金项目（编号：BYKF1404）资助

刘会春 doctorlhc2000@aliyun.com

费圣贤 专业方向为分子肝胆胰肿瘤的外科治疗。

E-mail：375942191@qq.com