缬沙坦与氟伐他汀对高血压合并心房颤动上游防治策略的研究设计*

戚文威，刘彤，许纲，李立丰，梁英姿，叶岚，李广平

缬沙坦与氟伐他汀对高血压合并心房颤动上游防治策略的研究设计*

戚文威，刘彤，许纲，李立丰，梁英姿，叶岚，李广平

目的： 探讨缬沙坦和（或）氟伐他汀是否可以降低高血压合并非永久性心房颤动（房颤）患者的房颤复发率，延缓非永久性房颤进展为永久性房颤。

心房颤动；氟伐他汀；缬沙坦；7天动态心电监测；随机对照临床试验

Methods: Our research has been named as VF-HT-AF study, which is a multicenter, randomized, open-label, fourarm parallel group study with the comparative evaluation of valsartan and fluvastatin as upstream treatment in patients with hypertension combining non-permanent AF. The primary endpoints are to study the prognosis rate from paroxysmal AF to persistent AF, and to study the prognosis rate from non-permanent AF to permanent AF during the observation period. The secondary endpoints include: myocardial infarction (MI), heart failure (NYHA III or IV ), cardiac shock, severe bleeding which needs admission, malignant ventricular arrhythmia, revascularization therapy (CABG/PCI), radiofrequency catheter ablation of AF, stroke, cardiac death, all cause mortality and AF recurrence. A total of 1879 patients will be investigated from 15 medical centers nationwide to obtain the relevant information.

Conclusion: This is the first clinical trial for evaluating the impact of valsartan and/or fluvastatin in treating the

patients with hypertension combining non-permanent AF in China, it will provide the upstream therapeutic experience for clinical practice.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:251.)

心房颤动（房颤）是临床实践中最常见的心律失常，也是导致脑卒中和死亡的主要危险因素[1]，在高血压患者中尤为明显[2]，而高血压也是房颤的一项重要危险因素。欧美有研究显示，传统抗心律失常药物虽然具有明确的抗心律失常作用，但却不能改善房颤患者的预后[3]，甚至会增加患者的不良事件发生率和死亡率[4]。

近来有学者提出了房颤上游治疗的概念[5]，旨在对存在房颤高发生风险人群和非永久性房颤患者进行“上游干预”，从抗心律失常药物外的其他药物的抗心律失常作用角度，防控房颤危险因素，如抗高血压、抗炎症、抗氧化、抗心房纤维化和预防心房电重构、结构重构等作用，发挥房颤综合防治作用。其中肾素血管紧张素系统是心房重构的重要治疗靶点，有研究显示，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可以抑制阵发性房颤和持续性房颤的复发，但证据并不充足[6,7]；作为冠心病二级预防的他汀类药物，可以降低炎症因子，保护血管内皮功能和发挥抗炎症作用，也被假设能够为房性心律失常带来获益，但数据也并不一致[8-10]。目前，作者未见文献报道关于缬沙坦联合氟伐他汀对高血压合并非永久性房颤上游综合防治策略的多中心临床试验。

本研究拟通过多中心临床试验观察缬沙坦和氟伐他汀以及联合应用对高血压合并非永久性房颤的影响，探讨相对于传统降压药物二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB），缬沙坦、氟伐他汀以及两者联合应用是否可以减少高血压合并非永久性房颤患者中阵发性房颤和持续性房颤的发作，预防非永久性房颤进展到永久性房颤。

1 设计与方法

本研究采用多中心、随机开放、平行分组试验设计。

1.1 伦理学原则和注册

临床试验遵循赫尔辛基宣言，并获得天津医科大学第二医院伦理委员会（IEC）批准（临审[2012]第27号）。在进行此研究前，研究方案、知情同意书、病例报告表等资料均须提交IEC审查。在研究开始前须得到IEC签署的书面同意，研究者需获得每一位研究对象的书面知情同意。本研究已在中国临床试验注册中心进行注册，注册号：ChiCTRTRC-12002642。

1.2 病例选择

入选标准：①高血压，即血压≥140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）且＜180/110 mmHg，或正在服用降压药；②非永久性房颤，持续时间＜1年，且入选时可自行或经治疗转复窦性心律者；③未口服ARB和（或）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、他汀类药物2周以上者，或正在口服以上药物，能接受停用2周以上清洗期者；④年龄25～79岁，性别不限；⑤签署了知情同意书。排除标准：①持续性房颤1年以上或不能提供入选时转复为窦性心律的证据；②造影证实的严重左主干病变；③存在Ⅲ级或Ⅳ级心力衰竭；④急性心肌梗死；⑤具有外科/介入干预指征的心脏瓣膜病；⑥合并甲状腺疾病；⑦严重肝肾功能损害；⑧控制不佳的不稳定性心绞痛；⑨3个月内发生过脑卒中或一过性脑缺血发作；⑩可能导致治疗依从性差的情况；患者已经应用其他ARB、 ACEI和（或）他汀类药物而不能经历2周以上清洗期；患者存在高脂血症且必须应用他汀/贝特类治疗（总胆固醇水平＞6.00 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇水平＞3.36 mmol/L）；13存在他汀类药物和（或）ARB类药物治疗的禁忌证；妊娠或计划妊娠的育龄女性。

1.3 随机分组和治疗方案

随机分组：在明确诊断和入选条件并签署知情同意书，经过2周的清洗期或直接入选本研究以后，入选患者按照1:1:1:1的比例由独立的统计人员采用电脑软件区组随机分入4组：缬沙坦组、氟伐他汀+二氢吡啶类CCB组、缬沙坦+氟伐他汀组以及二氢吡啶类CCB组。

治疗方案：缬沙坦初始剂量为80 mg，1次/日；氟伐他汀初始剂量为40 mg，1次/日，睡前服用；二氢吡啶类CCB剂量满足降压达标（140/90 mmHg）

即可，只局限使用氨氯地平、硝苯地平和非洛地平。入组后4组的剂量可以根据患者的临床情况酌情调整，但缬沙坦建议剂量不得小于80 mg和（或）氟伐他汀建议剂量不得小于40 mg，随访2年或直至研究终止。在观察期内使用的任何药物均须在病例报告表中记录。

1.4 实施步骤

研究对象筛选：所有入选者在入选时如果未口服ARB和（或）ACEI类药物、他汀类药物2周以上，可以直接入选本研究，并随机分组进行相应治疗；如果准备入选者正在口服以上药物且服用2周以上，则必须停用以上药物2周进行清洗后方可以随机入选。清洗期内可以应用除ARB/ACEI以外的其他降压药物，并记录患者日志。如果患者不能接受清洗期，则不能入选该研究。对拟纳入的病例，事先诊查病史、家族史、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级以及体格检查，取得本人知情同意、签署知情同意书后做相关检查进行鉴别诊断，符合入选条件且不符合排除标准者，方可纳入本研究。分中心需向中心报告，并由中心提供随机分组号。

入组阶段：纳入试验后，填写病例报告表，检查并记录超声心动图、静息心电图、7天动态心电图（Holter）以及相关血常规、全血生化的实验室检查结果，对生活质量进行打分，记录合并用药、不良事件、本次医生建议处方，并预约下次复诊随访时间。随访日期根据入组基线日期计算，如果错过了随访日期，以后应坚持按入组基线日期计算的随访计划进行随访，每次随访都不得超过预定随访日前后1周并且尽量在此时间内完成临床随访。

随访：随访2年期间每隔3个月复查血压、静息心电图、NYHA心功能分级，回收患者日志，并记录病情变化、合并用药、不良事件及本次医生建议处方，并预约下次复诊随访时间；第6、12、24个月时复查7天Holter；第3、24个月时复查相关血常规、全血生化；第24个月时复查超声心动图。图1

1.5 研究终点

首要终点：观察期间阵发性房颤进展为持续性房颤，非永久性房颤进展为永久性房颤。次要终点：房颤复发率、心肌梗死、Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭，心原性休克、需要住院的严重出血、发生室性恶性心律失常、血运重建治疗、射频消融治疗、脑卒中、心原性死亡和全因死亡等。

图1 研究流程图

1.6 指标定义

根据2012年美国心律学会（HRS）/欧洲心律协会（EHRA）/欧洲心律失常学会（ECAS）射频消融专家共识的诊断标准[11]，阵发性房颤不仅包括持续时间不超过7天的房颤，也包括48小时内通过电转复或药物转复为窦性心律的房颤；持续性房颤除包括持续时间超过7天的房颤外，如果房颤在48小时至7天内通过电转复或药物转复后恢复为窦性心律，也定义为持续性房颤；永久性房颤特指不能转复为窦性心律者。

1.7 严重不良事件及处理

本研究的严重不良事件（SAE）指在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件：死亡，危及生命，需住院治疗或延长住院时间，导致持续或显著的功能丧失。所有SAE的信息都应收集并同时记录在原始资料、病例报告表的不良事件表和专门的SAE报告表中。为确保研究对象安全，每一例SAE都应该在获知的同时立即采取必要的治疗措施以保护研究对象安全，并在获知其发生24小时内报告给课题承

担单位主要研究者和临床试验机构伦理委员会负责人。所有SAE信息及其跟踪报告由课题承担单位通报各临床试验分中心伦理委员会和研究者。

1.8 病例数和统计分析

病例数：本研究的样本量计算基于随访1年的J-RHYTHM Ⅱ研究结果[7]。相对于CCB组，ARB组持续性房颤的发病率低6.8%，为保证0.8的检验效能和0.05的检验水准，至少需要1 404例患者，考虑到20%的失访率，大约需要纳入1 879例患者。

计算公式为优效性设计公式：

注：N为样本量，Zα和Zβ为标准正态分布的临界值，PC和PT分别为对照组和治疗组的样本率。

统计分析：采用全分析集进行病例分布和基线资料等的比较，采用符合方案集进行疗效和安全性评价。计量资料根据数据分布的实际情况用均数、标准差，或中位数、四分位间距进行描述，计数资料和等级资料用例数、百分数进行描述。

基线资料的均衡性分析：比较人口学资料和其他基线指标，以衡量资料的均衡性。计量资料组间根据数据的分布情况，比较采用方差分析或Kruskal-Wallis秩和检验，计数资料组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。

疗效及安全性分析：根据资料的性质采用重复测量的方差分析或对数线性模型，用以分析不同时间点、不同组间的终点事件及相关指标的发生率。另外，为了综合考虑用药、发病时间/生存时间、中心、基线指标对疗效的影响，可采用Cox多重线性回归进行多因素分析；若对各药物组间持续性房颤、永久性房颤从治疗到发病的时间/持续时间进行比较，可采用Log-Rank检验。

统计分析将采用SAS9.1和SPSS17.0软件进行数据处理，所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05将被认为差别有统计学意义，并注重与专业意义相结合。

1.9 质量控制

督导委员会：督导委员会的职责包括培训、访视并监督方案的执行情况，其对分中心的入选进行评估并不定期进行电话和面对面访视、监查和反馈。

7天HOLTER诊断委员会：该委员会将在不知道患者具体信息的情况下对7天Holter进行诊断，并对诊断结果负责。

安全监测委员会：安全监测委员会将对患者的安全监测负责，如果不可预测的不良事件增多可以建议研究提前终止。

2 讨论

目前已明确传统的Ⅰ类抗心律失常药物并不能提高患者的生存率[12]，由于其对导致房颤的病理生理基础的电重构和结构重构没有潜在的获益，因此预防阵发性房颤进展到持续性房颤难度较大[13]。开展房颤的上游防治具有重要意义，但目前的研究结果尚存争议。未来研究需要通过抗心律失常药物和射频消融在特定人群中早期实现心率控制的最优化。目前未见高血压合并非永久性房颤的患者中采用氟伐他汀和缬沙坦进行上游防治的数据。

2.1 氟伐他汀

近年来，有研究已将他汀类药物作为抗心律失常和抗炎症的潜在药物[14]。Meta分析显示，他汀类药物可以显著降低房颤发生风险[8,10,15]，可以作为具有房颤相关危险因素患者的二级预防[16]。这些结果为他汀类药物除降脂作用以外的获益提供了证据[14]。氟伐他汀具有长效性，DECREASE研究认为当患者在术后没有口服药物时，氟伐他汀可以起到“桥梁”的作用[17]。在临床实践中，氟伐他汀多用于非心脏手术之前[18]。并且有研究显示，氟伐他汀在肾功能不全患者中可以降低心血管事件的发病风险[19]，而房颤在肾功能患者中较普遍[20]。由于既往已有多项研究评价阿托伐他汀或瑞舒伐他汀对房颤的预防作用，而有关氟伐他汀的相关研究较少，因此，我们选择了氟伐他汀作为研究药物来探讨对房颤患者的作用[8,10]。由于目前尚不明确他汀类药物对房颤的预防作用是否与其降脂作用有关，且出于伦理学考虑，本研究排除了高脂血症患者。

2.2 缬沙坦

VALUE研究发现，持续性房颤的发病率在缬沙坦组为1.35%，在氨氯地平组为1.97%（HR=0.68, 95% CI: 0.53～0.89）；和氨氯地平组相比，缬沙坦组房颤的发生率降低，高血压患者中效果尤其明显，对房颤具有一定的一级预防效果[2]。Val-HeFT研究显示，在心衰患者中，与安慰剂组相比，缬沙坦可以降低房颤的复发（HR=0.63, 95% CI: 0.49～0.81）[21]。

我国也有研究显示[22]，与非洛地平相比，缬沙坦可能通过抑制炎症反应改善心房结构重构，从而更好地维持高血压合并房颤患者复律后的窦性心律，其抗炎作用可能独立于其降压作用。因此，本研究希望通过该多中心临床试验来探讨缬沙坦对阵发性房颤的二级预防作用。

2.3 7天动态心电图

动态心电监测可以在运动或睡眠期间持续监测心电变化，但是目前已有的24小时动态心电图不能记录超过一天的心律失常。为了持续监测房颤，我们在我国首次采用7天动态心电图和患者日志来记录房颤。

加强对非永久性房颤的上游综合防治，对降低患者进展为永久性房颤的风险以及房颤的并发症发生率和死亡率具有十分重要的临床意义和社会效益。

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Upstream Therapeutic Strategies of Valsartan and Fluvastatin in Treating the Patients With Hypertension Combining Atrial Fibrillation

QI Wen-wei, LIU Tong, XU Gang, LI Li-feng, LIANG Ying-zi, YE Lan, LI Guang-ping.
Department of Cardiology, The Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin (300211), China

Objective: To investigate weather valsartan and/or fluvastatin may reduce the recurrence rate of non-permanent atrial fibrillation (AF) in patients with hypertension, and to prolong the prognosis time from non-permanent AF to permanent AF.

Atrial fibrillation; Fluvastatin; Valsartan; 7-day Holter; Randomized control clinical trial

2014-11-19）

（编辑：朱柳媛）

天津市科技计划项目（13ZCZDSY01400）

300211 天津市心血管病离子与分子机能重点实验室 天津心脏病学研究所 天津医科大学第二医院 心脏科

戚文威 助理研究员 硕士 主要从事心血管临床流行病与循证医学研究 Email: qiwenwei2008@163.com 通讯作者：李广平

Email：tjcardiol@tijmu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2015）03-0251-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.013

方法：该研究是一项在高血压合并非永久性房颤患者中评估缬沙坦和氟伐他汀上游防治效果的多中心、随机、开放、四组平行设计的研究，其首要评价终点为观察期间阵发性房颤进展为持续性房颤、非永久性房颤进展为永久性房颤的发生率。次要评价终点为：心肌梗死、Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭、心源性休克、需要住院的严重出血、室性恶性心律失常、血运重建治疗、射频消融治疗、脑卒中、心原性死亡、全因死亡和房颤复发率等。本研究将在全国15个医疗中心随访1 879例高血压合并非永久性房颤患者。

结论：本研究首次在我国高血压合并非永久性房颤患者中评估缬沙坦和（或）氟伐他汀对非永久性房颤效果，将为房颤上游综合防治策略提供依据。