红细胞分布宽度及高敏C反应蛋白与行冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者出现对比剂肾病相关性研究

刘胜宝，季汉华

红细胞分布宽度及高敏C反应蛋白与行冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者出现对比剂肾病相关性研究

刘胜宝，季汉华

目的：探讨红细胞分布宽度及高敏C反应蛋白（hs-CRP）对行经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 的急性冠状动脉综合征（ACS） 患者出现对比剂相关性肾病的预测价值。

方法：收集我院2012-03至2014-03因ACS入院、急诊行PCI的421例患者，根据血清肌酐水平分为两组，对比剂肾病组（n=46）及非对比剂肾病组（n=375）。对比剂肾病定义为PCI后72 h内血肌酐水平增幅≥0.5 mg/ml或较入院基线水平升高25%以上。

结果：本次研究中出现对比剂肾病患者为46例（10.9%）。对比剂肾病组的红细胞分布宽度、血肌酐水平、hs-CRP较非对比剂肾病组升高，差异有统计学意义。多因素Logistic回归分析表明基线红细胞分布宽度[比值比（OR）：2.522，95%可信区间（CI）： 1.686～3.771，P＜0.001]，hs-CRP水平（OR：1.304，95% CI：1.117～1.521，P＜0.001），年龄（P=0.002）和血肌酐水平（P＜0.001）是对比剂肾病的独立相关因子。

结论：红细胞分布宽度、hs-CRP、年龄及基础肾功能对ACS患者行PCI后出现对比剂肾病有预测作用。

红细胞分布宽度；高敏C反应蛋白；对比剂肾病；经皮冠状动脉介入治疗；急性冠状动脉综合征

Methods: A total of 421 consecutive ACS patients received emergent PCI in our hospital from 2013-03 to 2014-03 were retrospectively studied. The patients were divided into 2 groups: CIN group, n=46, the patients either had the serum level of creatinine increasing ≥ 0.5 mg/ml within 72 hours after PCI or the serum level of creatinine raising above 25% than the baseline condition at admission. Non-CIN group, n=375. The relevant indexes were studied and compared between 2 groups.

Results: There were 10.9% (46/421) of patients suffered from CIN. Compared with Non-CIN group, CIN group had the increased RDW, serum level of creatinine and hs-CRP, all P＜0.05. Multivariate regression analysis revealed that RDW (OR=2.522, 95% CI 1.686-3.771, P＜0.001), hs-CRP (OR=1.304, 95% CI 1.117-1.521, P＜0.001), age (P=0.002) and serum level of creatinine (P＜0.001) were the independent risk factors for CIN occurrence.

Conclusion: Elevated RDW, hs-CRP, age and basic renal function have the predictive value for CIN occurrence in

ACS patients with PCI treatment.

(Chinese Circulation Journal, 2015, 30:220.)

随着心血管介入诊断和治疗技术的广泛应用，对比剂肾病也越来越受到人们的关注[1]。对比剂肾病是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中由于对比剂引起的急性肾功能损伤，是院内获得性急性肾功能衰竭的第三大原因[2]，特别是对于糖尿病、基础肾功能不全的患者，术后出现对比剂肾病的风险将近50%[3]。有研究表明，急性冠状动脉综合征（ACS）患者行PCI后，对比剂肾病的发生率可提高3倍以上，同时术后出现对比剂肾病，可延长住院周期，增加住院费用，增加终末期肾功能衰竭、心肌梗死、死亡等风险[4]。因此，如何早期预测及诊断对比剂肾病的发生尤为重要。

红细胞分布宽度是由血液分析仪根据红细胞得出的定量值，是能够反映红细胞体积大小异质程度的一个参数[5]，临床上多用于缺铁性贫血的诊断及鉴别诊断。近年研究发现，红细胞分布宽度是慢性炎症及氧化应激的指标[6]，与心功能衰竭、高血压病、稳定性心绞痛、ACS等疾病的死亡风险增加密切相关[7-9]。高敏C反应蛋白（hs-CRP）是反应组织炎症、损伤、急性感染的一种急性时相反应蛋白，多由白细胞介素-6等炎性因子刺激肝脏细胞而合成，能够诱导血管内皮功能不全，使血管因子表达增加，最终导致血管损伤，目前研究发现其与ACS预后相关。

对比剂肾病的病理生理学变化复杂，其发生与多种因素相关，可能有肾内血管收缩、 肾血流量减少、肾髓质缺氧、氧化应激、炎症、内皮功能障碍、活性氧自由基（ROS）的产生及造影剂所致的直接性血管内皮损伤等因素。由于炎症及氧化应激参与对比剂肾病的发生，所以能够反应炎症及氧化应激水平的红细胞分布宽度和hs-CRP可能是对比剂肾病的早期预测指标。为此，我们对430例行PCI的ACS患者术后肌酐变化、红细胞分布宽度及hs-CRP水平进行分析。

1 资料与方法

对象：收集2012-03至2014-03因ACS在我院行PCI且临床资料完整的患者430例。ACS诊断标准采用中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编委会2012年公布的《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[10]，及2010年公布的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[11]。排除标准：透析患者、严重心功能衰竭[纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥3级]、恶性肿瘤、严重肝功能不全、急慢性炎症、自身免疫病及接受抗炎药物治疗。依据上述标准，9例患者排除在外（急性感染6例，恶性肿瘤病史2例，慢性血液透析1例），剩余421例患者[平均年龄（61±12）岁；66%男性] 。对比剂肾病的定义是PCI术后72 h内血清肌酐较肌酐基线水平升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或较入院基线水平升高25%以上。根据上述定义，我们将患者分为对比剂肾病组（n=46）及非对比剂肾病组（n=375），比较两组之间的基线资料、生化指标、造影结果等方面的差别。

基本信息收集：包括性别、年龄、吸烟、高血压（史）、糖尿病（史）、住院时间、收缩压、舒张压。吸烟是指吸烟≥1支/日，持续1年以上者；高血压采用2005年中国高血压防治指南诊断标准；糖尿病采用2007年中国2型糖尿病防治指南诊断标准。基本信息详见表1。

表1 421例患者的基本信息及术前用药

研究方案及定义：患者入院后采集肘静脉血，送本院临床检验中心测定。检验指标包括红细胞分布宽度、血红蛋白（Hb）、平均红细胞体积（MCV）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血糖、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、hs-CRP和肌钙蛋白I（cTnI）。血生化由瑞士罗氏公司罗氏 MODULAR全自动生化仪（型号 ISE-900）采用其配套试剂盒检测。血常规（含检测指标红细胞分布宽度、血红蛋白、平均红细胞体积）由迈瑞MINDRAY BC-5500全自动血细胞分析仪检测。NT-proBNP由罗氏公司Elecsys170仪采用其配套的药用电化学发光免疫法测定。hs-CRP水平采用超敏乳胶增强散射比浊法在OlympusAU-2700全自动生化分析仪上测定。肌钙蛋白I由美国Beckman-Coulter公司全自动免疫化学发光分析仪采用其配套试剂盒检测。试剂盒各项质量指标及质控参数均在允许范围内。红细胞分布宽度正常值范围是11.5%～14.0%。PCI后监测患者术后24 h、48 h、72 h肌酐水平，同时通过简化“肾脏病膳食改良试验”（MDRD）公式计算术前估算肾小球滤过率（eGFR）。入院后三天由本院心脏彩超室技师对患者进行超声心动图检查，测量左心房内径（LAD）、左心室舒张末内径（LVDd）和左心室射血分数（LVEF）。

PCI及用药：本次研究冠状动脉造影及PCI手术均由经验丰富的心脏介入专科医师进行，同时所有患者均于术前给以负荷量阿司匹林300 mg，硫酸氢氯比格雷300 mg/600 mg，术中均使用非离子、低渗对比剂碘比醇（三代显，法国Guerbet公司生产），术后口服阿司匹林（100 mg/d）及硫酸氢氯比格雷（75 mg/d）持续12个月。

统计学分析：所有数据分析均采用SPSS 19.0软件。计量资料应用平均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用中位数或百分位数表示。满足正态分布的计量资料之间的差异性检验采用独立样本t检验的方法。分类变量及有序变量之间的比较采用χ2检验。将各变量进行单因素Logistic回归分析，结合其结果及专业知识，确定纳入多因素Logistic回归分析变量，并进一步求比值比（OR）值及95%可信区间（CI）。采用ROC曲线分析方法计算红细胞分布宽度及hs-CRP对于对比剂肾病的预测作用的最好节点及该点的特异度和敏感度。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

421例ACS患者均行PCI，平均年龄为（61±12）岁，279例（66%）为男性，46例患者出现对比剂肾病，发生率为10.9%，未见有急性肾功能衰竭者，所有患者血肌酐均于出院前恢复至接近术前水平。421例ACS患者基线资料见表2。对比剂肾病组较非对比剂肾病组患者比较，红细胞分布宽度、hs-CRP、尿酸、肌酐、肾小球滤过率比例、肌钙蛋白I 峰值明显升高（P＜0.001），而血红蛋白水平减低（P＜0.001），差异均有统计学意义。对比剂用量、手术进行时间两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。表3

表2 421例急性冠状动脉综合征患者基线资料

表2 421例急性冠状动脉综合征患者基线资料

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表3 421例患者冠状动脉血管造影及介入治疗结果

在单因素Logistic分析中发现红细胞分布宽度及hs-CRP与对比剂肾病发生明显相关。同时发现年龄、吸烟史、血红蛋白、肌酐、尿酸、hs-CRP、

红细胞数目、血管病变数目也与对比剂肾病发生相关。对上述因素行多因素Logistic回归分析结果示基线红细胞分布宽度水平（OR：2.522，95% CI：1.686～3.771，P＜0.001），hs-CRP水平（OR:1.304，95%CI:1.117～1.521，P＜0.001），肌酐（OR：1.276，95%CI：1.110～1.466，P＜0.001），年龄（OR：1.077，95% CI：1.026～1.130，P=0.002）是ACS患者PCI后出现对比剂肾病的危险因素。表4

表4 对比剂肾病影响因素的Logistic回归分析

采用ROC曲线分别分析，来确定红细胞分布宽度及hs-CRP预测出现对比剂肾病的临界值。红细胞分布宽度的ROC曲线下面积为0.778（95%CI：0.698～0.857，P＜0.001，同时14.35%作为预测对比剂肾病的临界值，敏感度为74%，特异度为68%（图1）。hs-CRP的ROC曲线下面积为0.639 （95%CI：0.548～0.730，P=0.002），同时4.74作为预测对比剂肾病的临界值，敏感度为53.3%，特异度为71.8%。图2

图1 红细胞分布宽度与对比剂肾病的ROC曲线图

图2 高敏C反应蛋白与对比剂肾病发作的ROC曲线图

3 讨论

对比剂肾病是冠状动脉性心脏病诊治领域继“再狭窄、支架内血栓”后的第三大难题，也是院内获得性肾功能衰竭的主要病因之一。研究表明对比剂肾病的发生与PCI患者的长期不良事件密切相关，即使轻度的肾功能改变也可能造成不良预后（包括死亡、心肌梗死、终末期肾病等）。近年来，由于对CAS患者危险分层及预防对比剂肾病的方法的应用，对比剂肾病的发病率已经有所降低。但对比剂肾病仍是冠状动脉性心脏病诊治过程中需要解决的重要问题。所以早期识别对比剂肾病尤为重要，而目前对对比剂肾病的早期诊断或高危患者的识别尚缺乏特异性指标。

红细胞分布宽度是反映红细胞体积大小变异性的参数，它可由血液分析仪根据对红细胞的分析得出。炎症及氧化应激所致的红细胞生成减少或红细胞损伤增加，可导致红细胞大小不均，从而使得红细胞分布宽度增加。所以，红细胞分布宽度可反应炎症及氧化应激水平。

虽然对比剂肾病的机制并未完全阐明，但有研究发现术前hs-CRP的升高与PCI术后对比剂肾病的发生率相关[12]，同时他汀类药物通过其抗炎作用能预防对比剂肾病的发生，这些均提示炎症参与了对比剂肾病的发病过程。炎症一方面可通过影响红细胞膜而影响红细胞的成熟，另一方面Fornal和Lippi 也发现炎症能影响铁的代谢及促红素（EPO）的生成和骨髓红系干细胞对促红素的反应，影响红细

胞的产生、成熟，导致不成熟的红细胞进入循环，从而导致红细胞分布宽度升高[13]。同时红细胞分布宽度与hs-CRP、红细胞沉降率等炎症标志物，以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎因子有明显相关性。所以，红细胞分布宽度的升高可以反应炎症反应程度从而提示出现对比剂肾病的风险。

红细胞分布宽度与对比剂肾病之间相关的共同机制可能还有氧化应激的增加。机体内常见的氧自由基（ROS）包括有超氧化物、过氧化氢及羟基自由基[14]，病理及生理状态下，机体内的氧自由基增多，氧自由基通过增加红细胞脆性、降低红细胞的成熟率，缩短了红细胞的存活周期，从而导致红细胞分布宽度升高。Onuigbo[15]研究证实，对比剂可显著升高脂质过氧化物酶活性，降低超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，增加肾脏活性类的合成。活性氧自由基可以引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白变性、脱氧核糖核酸（DNA）损伤，它对肾小管上皮细胞的直接毒性作用，可导致细胞质空泡形成、坏死、间质炎症，使患者更易出现对比剂肾病。同时Börekçi 等[6]研究亦证实，对比剂导致的体内氧自由基的增加或抗氧化酶活性的降低是导致对比剂急性肾损害的原因之一。所以，红细胞分布宽度的升高可以反映氧化应激的水平从而反映对比剂肾病的风险。

另外，与文献报道一致，本研究也证实年龄与术前肌酐水平同样是对比剂肾病发生的预测因素。Maioli等[16]对3 986例行冠状动脉造影患者进行观察，发现在原有肾功能不全及年龄≥75岁患者中，随术前肌酐水平、年龄的增高，对比剂肾病发生率明显升高，同时5年内的临床不良事件发生率亦升高。但在本次研究中，对比剂肾病组及非对比剂肾病组中2型糖尿病患者的百分比未见明显统计学差异，与现有文献不符，仍需进一步研究确定。

[1] 王文, 朱曼璐, 王拥军, 等. 《中国心血管病报告2012》概要. 中国循环杂志, 2013, 28: 408-412.

[2] Golshahi J, Nasri H, Gharipour M. Contrast-induced nephropathy; A literature review. J Nephropathol, 2014, 3: 51-56.

[3] Heyman SN, Rosenberger C, Rosen S, et al. Why is diabetes mellitus a risk factor for contrast-induced nephropathy? Biomed Res Int, 2013, 2013: 123589.

[4] Lazaros G, Tsiachris D, Tousoulis D, et al. In-hospital worsening renal function is an independent predictor of one-year mortality in patients with acute myocardial infarction. Int J Cardiol, 2012, 155: 97-101.

[5] Ford J. Red blood cell morphology. Int J Lab Hematol, 2013, 35: 351-357.

[6] Börekçi A, Gür M, Türkoğlu C, et al. Oxidative stress and paraoxonase 1 activity predict contrast-induced nephropathy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Angiology, 2014. DOI: 10. 1177/0003319714533588. [Epub ahead of print]

[7] 李晓辉. 慢性心力衰竭患者红细胞分布宽度与心功能的关系及对近期预后的预测价值. 中华临床医师杂志（电子版）, 2014, 8: 174-177.

[8] Osadnik T, Strzelczyk J, Hawranek M, et al. Red cell distribution width is associated with long-term prognosis in patients with stable coronary artery disease. BMC Cardiovasc Disord, 2013, 13: 113.

[9] Uyarel H, Ergelen M, Cicek G, et al. Red cell distribution width as a novel prognostic marker in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction. Coronary Artery Disease, 2011, 22: 138-144.

[10] 中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST段抬高急性冠状动脉综合征治疗进展. 中华心血管病杂志, 2012, 40: 353-366.

[11] 中华心血管病杂志编辑委员会中华医学会心血管病学分会. 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志, 2010, 38: 675-690.

[12] 马玉良, 王伟民, 刘健, 等. 超敏C反应蛋白与对比剂肾病关系的研究. 中国循环杂志, 2009, 24: 418-420.

[13] Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, et al. Red blood cell distribution width and the risk of death in middle-aged and older adults. Arch Intern Med, 2009, 169: 515-523.

[14] Fearon IM, Faux SP. Oxidative stress and cardiovascular disease: novel tools give （free） radical insight. J Mol Cell Cardiol, 2009, 47: 372-381.

[15] Onuigbo MA. Radiographic contrast-induced nephropathy and patient mortality. Mayo Clin Proc, 2008, 12: 1412-1413.

[16] Maioli M, Toso A, Leoncini M, et al. Persistent renal damage after contrast-induced acute kidney injury: incidence, evolution, risk factors, and prognosis. Circulation, 2012, 125: 3099-3107.

Relationship Between Red Cell Distribution Width, High Sensitivity C-reactive Protein and
Contrast-induced Nephropathy in Patients of Acute Coronary Syndrome With Percutaneous Coronary Intervention

LIU Sheng-bao, JI Han-hua.
Department of Cardiology, Beijing Civil Aviation General Hospital, A Teaching Hospital of Peking University, Beijing (100123), China

Objective: To explore the predictive value of red cell distribution width (RDW) and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level for contrast-induced nephropathy (CIN) in patients of acute coronary syndrome (ACS) with percutaneous coronary intervention (PCI).

Red cell distribution width; High sensitivity C-reactive protein; Contrast-induced nephropathy; Percutaneous coronary intervention; Acute coronary syndrome

2014-08-04）

（编辑:漆利萍）

100123 北京市，北京大学民航临床医院 心内科

刘胜宝 硕士研究生 主要从事冠心病相关研究 Email：liushengbao2@163.com 通讯作者：季汉华 Email：hanhuaji99@163.com

R541

A

1000-3614（2015）03-0220-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.006