肺隐球菌病患者的用药监护及案例分析

高 杰，杭永付，谢 诚，朱建国

苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006

肺隐球菌病患者的用药监护及案例分析

高 杰，杭永付，谢 诚，朱建国*

苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006

1例男性肺隐球菌病采用两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶、伏立康唑三联抗菌治疗后先后出现早搏和肌酐升高等不适。药师建议调整滴速，停用两性霉素B和氟胞嘧啶剂量减半等取得积极效果。此外建议伏立康唑、氟胞嘧啶分别在餐前和餐后服用，以避免高脂饮食对其吸收的影响，减少恶心呕吐发生，患者依从性好。

肺隐球菌病；临床药师；用药监护

肺隐球菌病是一种由隐球菌引起的肺部真菌感染性疾病，好发于免疫功能低下者。近年来免疫功能正常的宿主发生肺隐球菌病的报道趋多，年发病率每百万人4～9例，我国肺部真菌感染病原谱中隐球菌所占的比例越来越高[1]。笔者通过对HIV阴性重症肺隐球菌病患者的监护和分析，探讨临床药师如何开展为肺隐球菌病患者的药学服务。

1 肺隐球菌的治疗策略

对HIV阴性重症肺隐球菌病患者的治疗，2010年《IDSA隐球菌病处理临床实践指南》[2]和2010年中国《隐球菌感染诊治专家共识》[3]均指出，应使用两性霉素联合氟胞嘧啶诱导治疗至少4～8周，并应用氟康唑巩固治疗至少12周。IDSA指南对不能耐受两性霉素的患者建议氟康唑（800 mg·d-1，口服）联合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1，分4次口服），对没有氟康唑或氟康唑禁忌的，可以使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑。

目前国内外隐球菌病治疗指南中，氟康唑是唑类抗真菌药的首选药物，而伏立康唑只是二线替代药物，但伏立康唑在治疗肺部的隐球菌病中存在一定的优势。全球多中心SENTRY项目研究唑类抗真菌药物对2009年31株新生隐球菌的体外敏感性显示：伏立康唑的最低抑菌浓度（MIC）为（0.06～

0.25）μg·mL-1，90%抑菌浓度（MIC90）为0.12 μg·mL-1，而氟康唑的MIC在（1.0～16.0）μg·mL-1，MIC90为8.0 μg·mL-1；2010年至2011年84株新生隐球菌的体外敏感性试验和上述结果类似[4-5]。可见伏立康唑对新生隐球菌的MIC指标优于氟康唑。此外，伏立康唑对肺组织的聚集程度高于氟康唑：氟康唑在人肺组织的药物浓度为（2.13～4.04）μg·g-1，是同期血中浓度的1.14～1.59倍[6]；而伏立康唑在人肺组织的药物浓度可以达到（1.98～20.26）μg·g-1[7]，在健康人肺泡上皮细胞衬液和肺泡巨噬细胞中浓度分别为（10.1～48.3）μg·mL-1和（10.3～20.6）μg·mL-1，分别是同期血药浓度的5.9～9.1倍和3.9～6.5倍[8]。

2 药师参与用药监护

药师对该疾病患者的用药监护主要体现在药物使用的有效性、安全性、相互作用等；对出现肝肾功能不全的患者，注意剂量调整甚至改变治疗药物。

由于该类患者需长程用药，药师还应对患者进行用药教育，制定随访计划并实施，提高用药依从性。

3 典型病例

3.1 病例资料

患者，男，58岁，大学体育教师，身高180 cm，体重81 kg。2013年11月3日因 “发现右肺病变10天”入我院治疗，诊断为肺部感染、高血压病。患者入院后先后予以莫西沙星、伏立康唑、万古霉素抗感染。治疗过程中患者无明显干湿性啰音，症状以发热为主，最高38.8℃。明确隐球菌感染后以两性霉素B+氟胞嘧啶+伏立康唑行三联抗真菌治疗，期间患者出现肾功能损害，药师建议停用两性霉素B、氟胞嘧啶剂量减半后，症状好转，查体无异常体征，病情改善，于12月13日出院，居家继续口服伏立康唑。

3.2 分析与讨论

3.2.1 抗细菌治疗分析 患者10月24日外院胸部CT提示右肺病灶，经头孢唑肟联合阿奇霉素抗感染治疗，11月3日复查胸部CT提示病灶增大，肿瘤标志物无明显异常，考虑感染可能性较大，转入我院给予莫西沙星抗细菌治疗。11月7日开始患者体温多日超过38℃，结合患者在外院肛瘘处分泌物培养出粪肠球菌，不排除血行播散，11月9日加用万古霉素抗感染治疗，后因肺穿刺病理提示真菌性肉芽肿性炎，结合其他检查结果，及时停用万古霉素和莫西沙星，采取抗真菌针对性治疗。

3.2.2 抗真菌治疗分析 因外院检查G试验阳性，入院后予伏立康唑抗真菌治疗。11月13日肺穿刺病理提示真菌性肉芽肿性炎，11月18日隐球菌乳胶定性试验阳性，定量试验滴度高达640，肺部影像学出现周围性空洞性改变。临床诊断为肺隐球菌病，予两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶联合伏立康唑治疗。

指南[2-3]指出，HIV阴性重症肺隐球菌病的诱导治疗应使用两性霉素联合氟胞嘧啶，而该患者在诱导治疗使用三联药物主要是考虑到两性霉素B从小剂量增加到维持剂量需要一定的时间。沈银忠等研究[9]显示，伏立康唑+两性霉素B+氟胞嘧啶三联诱导治疗方案，能有效降低艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者脑脊液中隐球菌计数，快速缓解临床症状，因此在两性霉素B增量期间三联用药。该患者治疗期间出现两性霉素B相关性肾功能损害 （血尿素、肌酐水平升高），不能耐受两性霉素B，同时伏立康唑在对新生隐球菌的MIC和肺组织浓度比氟康唑有一定的优势，并由于医院无氟康唑，因此使用伏立康唑联合氟胞嘧啶治疗。

3.3 药学监护

3.3.1 有效性 患者治疗期间无明显咳嗽咳痰，肺部无明显干湿性啰音，感染的主观表现有发热，客观表现主要有血白细胞升高、C反应蛋白 （CRP）升高、胸部影像学炎症改变等。患者经过抗隐球菌治疗，体温下降，血白细胞和CRP恢复正常，11月28日和12月12日两次复查胸部CT显示感染面积都较前缩小。

3.3.2 药物安全性 患者使用的药物对血细胞、血钾、肝肾功能、心脏、视觉等影响相对比较大，因此安全性监护主要是定期检查血常规、肝肾功能、血电解质，对患者进行心电监护，同时为避免使用两性霉素B时发生的输液反应，在用药前给予地塞米松预处理，使用等渗葡萄糖溶液和使用深静脉输液，防止静脉炎的发生。

11月16日患者出现一过性的幻视，自诉周围有人走过的身影。考虑是伏立康唑引起的精神症状，予心理安慰，由于上述症状未持续出现，因此没有停用伏立康唑。11月22日输注两性霉素B脂质体时，心电监护提示患者出现室性早搏，早搏频率：心室率为1∶8至1∶10之间，但患者没有不适主诉，予调慢滴速处理后，早搏消失。追问患者继往曾有室性早搏的病史，之后用药期间行心电监护，提示室性早搏常于下午发生，但患者未觉不适。

患者住院期间血钾浓度虽然在正常值范围内，但血钾浓度值先下降再恢复，11月23日开始血肌酐值进行性升高。从时间相关性角度考虑，血钾浓度波动、肾功能不全与伏立康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B相关，而两性霉素B致肾功能不全的发生率、致血钾降低程度和发生率都是3个药物中最高的，在停用两性霉素B后均逐渐恢复正常，因此患者肾功能不全与血钾降低和使用两性霉素B的相关性最大。但许多不良反应的发生是病情和药物联合使用的综合结果，如地塞米松可以加重两性霉素B诱发的低钾血症。

3.3.3 药物相互作用 药物相互作用按照发生的原理可分为药动学相互作用和药效学相互作用。患者同时使用的药物主要有3组：厄贝沙坦+莫西沙星+伏立康唑+万古霉素，厄贝沙坦+氟胞嘧啶+两性霉素B+地塞米松，厄贝沙坦+氟胞嘧啶+伏立康唑。厄贝沙坦主要由CYP2C9代谢，伏立康唑主要通过CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，其余药物不经肝药酶代谢，但厄贝沙坦和伏立康唑没有临床意义的相互作用，和上述药物的影响也不明显。患者联合使用的药物，对肝肾功能、电解质有一定的影响，可能会使相关不良反应的发生率增加。

3.3.4 药物剂量和剂型调整 患者用药期间出现血肌酐值升高，肌酐清除率最低51.1 mL·min-1，同期使用的药物主要有伏立康唑、氟胞嘧啶和厄贝沙坦。对上述药物的使用是否需要调整，药师查阅相关资料指出：肾功能损伤的患者无需调整厄贝沙坦的剂量，但要密切监测血钾和血肌酐。伏立康唑注射剂中含有的辅料β-环糊精，在肌酐清除率低于50 mL·min-1时可发生蓄积，宜选用口服给药，但该患者肌酐清除率未达到上述标准，同时，特定患者的伏立康唑生物利用度可能远低于健康人群[10]，因此没有使用伏立康唑口服剂型。根据 《桑德福抗微生物治疗指南》所示，当肌酐清除率在（50～90）mL· min-1时，氟胞嘧啶的日剂量应该减半，因此11月28日患者氟胞嘧啶口服剂量改为0.75 g q6h。

3.3.5 用药教育 告知患者所使用药物的作用、剂量、用药频率和常见不良反应等，建议患者氟胞嘧啶在餐后服用，或单次剂量间隔15 min分2次服用，以减少恶心呕吐的发生；伏立康唑在餐前1 h口服，与高脂饮食同服会减少药物吸收，用药期间需避免强烈的、直接的阳光照射；使用两性霉素B脂质体期间多饮水，多食高钾食物（橙子、香蕉）；按时服药，保证药物疗效，有任何不适，及时告知医护人员。

建议护士在输注两性霉素B脂质体前将输液管路用5%葡萄糖溶液冲洗后再输液，或使用单独的输液管；静脉输液瓶应用黑布遮光，使用遮光输液管，以免降低药效，滴注速度宜缓慢，每分钟不超过30滴。

3.3.6 随访 根据患者病情和出院用药制定随访计划，随访内容包括用药的依从性、有效性、安全性等，并依据医嘱强调门诊复查的时间。患者出院后继续使用伏立康唑，复查肺部CT提示病灶缩小，血常规和肝肾功能无明显异常。

[1]施 毅.肺隐球菌病的诊断与治疗[J].中华结核和呼吸杂志，2007，3（11）：806-9.

[2]Perfect JR,Dismukes WE,Dromer F,et al.Clinical practice guidelines for the management ofcryptococcaldisease:2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2010,50(3):291-322.

[3]《中国真菌学杂志》编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识[J].中国真菌学杂志，2010，5（2）：65-8，86.

[4]Pfaller MA, Castanheira M, Messer SA, et al. Echinocandin and triazole antifungal susceptibility pro-files forCandida spp.,Cryptococcus neoformans,and Aspergillus fumigatus:application of new CLSI clinical breakpoints and epidemiologic cutoff values to charac-terize resistance in the SENTRY Antimicrobial Surveil-lance Program (2009)[J].Diagn Microbiol Infect Dis, 2011,69(1):45-50.

[5]Pfaller MA,Messer SA,Woosley LN,et al.Echinocan-din and triazole antifungalsusceptibility profiles for clinical opportunistic yeast and mold isolates collected from 2010 to 2011:application of new CLSI clinical breakpoints and epidemiological cutoff values for char-acterization of geographic and temporal trends of anti-fungal resistance[J].J Clin Microbiol,2013,51(8): 2571-81.

[6]Rieder-Nelissen CM,Hasse J,Yeates RA,et al.Flu-conazole concentrations in pulmonary tissue and peri-cardial fluid[J].Infection,1997,25(3):192-4.

[7]Weiler S,Fiegl D,MacFarland R,et al.Human tissue distribution of voriconazole [J].AntimicrobAgents Chemother,2011,55(2):925-8.

[8]Crandon JL,Banevicius MA,Fang AF,et al.Bron-chopulmonary disposition ofintravenous voriconazole and anidulafungin given in combination to healthy adults[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(12): 5102-7.

[9]沈银忠，卢洪洲，齐唐凯，等.两性霉素B联合氟胞嘧啶与伏立康唑治疗艾滋病合并隐球菌脑膜炎的临床回顾性研究[J].中国真菌学杂志，2009，4（6）：338-42.

[10]Han K,Capitano B,Bies R,et al.Bioavailability and population pharmacokineticsofvoriconazole in lung transplant recipients[J].Antimicrob Agents Chemother, 2010,54(10):4424-31.

Pharmaceutical Care for a Patient with Pulmonary Cryptococosis by Clinical Pharmacists

GAO Jie,HANG Yong-fu,XIE Cheng,ZHU Jian-guo*
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,China

A male patient with pulmonary cryptococcosis administrated a triple antibiotic therapy of amphotericin B lipid plastids,flucytosine and voriconazole appeared discomfort of premature beats and creatinine rises.Pharmacists'attempts to adjust the dripping speed,discontinue amphotericin B and halve the flucytosine dose achieved positive results.The suggestions of taking voriconazole preprandially to reduce high fat diet effect on its absorption and taking flucytosine postprandially in order to ovoid nausea and vomiting also attributed to good compliance.

Clinical pharmacist;Pulmonary cryptococosis;Pharmaceutical care

R969.3

A

1673-7806（2015）05-503-03

高杰，男，主管药师 E-mail:gj1940@163.com

*通讯作者朱建国，男，副主任药师，研究方向：医院药学E-mail:15950005195@163.com

2014-08-11

2015-06-26