心理应激与免疫功能关系的研究现状

安黎云，汤　菲(综述)，王缚鲲(审校)

(解放军白求恩国际和平医院检验实验科，石家庄 050082)



心理应激与免疫功能关系的研究现状

安黎云，汤菲(综述)，王缚鲲※(审校)

(解放军白求恩国际和平医院检验实验科，石家庄 050082)

摘要：应激是机体在内外环境、社会、心理等因素刺激时所发生的一种非特异性、适应性反应，应激能够影响动物和人体的免疫功能，进而导致许多传染性疾病、肿瘤及其他恶性疾病的发生。当今社会人们长期面临着工作节奏加快、竞争日益激烈、生活压力逐渐增大等因素的影响，心理应激越来越受到各国学者的重视，其与疾病发生、发展及治疗的关系已成为当今医学研究的热点。该文就近年来心理应激与免疫功能变化的研究现状进行综述。

关键词：心理应激；神经内分泌免疫；体液免疫；细胞免疫

应激是机体在各种内外环境因素和社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，已被确认为人类多种重大致死疾病的主要病因，其导致机体损伤的作用机制和防治措施研究引起了广大学者的关注。心理应激是个体通过认知和评价，察觉到应激原的威胁或挑战时，引起的心理、生理机能的一种紧张状态[1]。当前，来自社会生活各个方面的压力不断增大，对社会不同人群的身心健康造成了不同程度的影响。强烈急性应激或长期慢性应激均可引起神经内分泌系统异常、免疫功能降低等情况发生。机体在心理应激状态下，通常下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴和下丘脑-垂体-交感神经系统发生变化，导致机体内血清肾上腺糖皮质激素和儿茶酚胺的水平增高，这也被看作是心理应激的标志[2]。胸腺作为机体重要的中枢免疫器官，可调节外周免疫器官的发育，在心理应激时神经-内分泌-胸腺轴也有较大变化。大量实验及临床研究表明，心理应激对机体免疫功能具有重要的影响。近年来，人们对心理应激与免疫功能的关系进行了多方面的深入研究，现综述如下。

1心理应激与神经内分泌及免疫功能的关系

1957年人类首次发现了应激刺激可增加动物对单纯疱疹病毒的易患性。之后进行了大量关于应激对免疫功能影响方面的研究，证明了应激具有免疫调节作用，并且发现该调节作用以抑制作用为主。随后的研究证实，在免疫系统、内分泌系统和中枢神经系统三者之间存在着双向调节作用，心理应激主要通过HPA轴和下丘脑-垂体-交感神经系统调节免疫功能[3]。

1.1心理应激与HPA轴的关系心理应激状态下机体的神经内分泌免疫调节网络存在显著改变，而HPA轴是网络的主要通路[4]。HPA轴对于维持机体内环境稳定起重要作用。血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是垂体分泌的主要激素，也是HPA轴的重要物质，其分泌与合成对HPA轴的调控有重要意义。血清皮质醇(cortisol,COR)是一种由肾上腺皮质合成的糖皮质激素， 是HPA 轴的最终产物，体液中COR的水平是反映肾上腺皮质功能的重要指标，其分泌与HPA轴有紧密联系[5]。研究发现，应激激活HPA轴，使其释放ACTH增加[6]。ACTH可以抑制T细胞产生干扰素，从而抑制巨噬细胞活化及发挥杀伤肿瘤活性。ACTH在生理浓度时，可与B细胞生长因子或白细胞介素(interleukin,IL)2等因子发挥协同刺激作用，调节B细胞生长与分化，但当ACTH水平较高时，则对B细胞增殖产生抑制作用。研究表明，免疫可致小鼠脾细胞上的ACTH受体发生变化，ACTH受体表达在第7日达到高峰，同时血浆ACTH水平也在第7日达到高峰[7]。ACTH刺激可以使淋巴细胞产生一系列的活性改变，如钙离子的内流，cAMP的产生，受体分泌。ACTH纯制剂可导致机体淋巴细胞数目减少，并能引起胸腺及脾萎缩。马学萍和安书成[8]发现，慢性应激性抑郁可导致海马内皮质酮升高，并持续激活HPA轴，导致海马受损，使糖皮质激素受体介导抑制作用减弱。陈良恩等[9]研究表明，跳伞所致心理应激对唾液皮质醇有明显影响，认为唾液皮质醇水平可用来评价应激的强度。上述研究均表明，心理应激可导致HPA轴亢进，影响机体胸腺及细胞免疫功能。

1.2心理应激与下丘脑-垂体-交感神经系统的关系心理应激引起机体下丘脑-垂体-交感神经系统兴奋，从而导致组织、血液中肾上腺素和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)水平上升，NE、肾上腺素与免疫细胞膜上相应受体结合，导致信号转导改变引起细胞内cAMP水平下降，并进一步影响抑制性调节免疫细胞的激活、增殖、分化及转运等多种功能。研究表明，慢性心理应激可造成机体交感神经组成的改变，使T细胞的分化成熟及胸腺发育受到影响[10]。另有研究发现[11-12]，心理应激可促进脑区中缝核和蓝斑核NE神经元、多巴胺神经元激素的释放，而脑区使用6-羟基多巴胺损伤后应激激素的释放时程明显缩短。邹飞等[13-14]研究发现，在海马内微量注射NE可抑制ConA刺激的脾淋巴细胞的增殖，β受体阻断剂可阻断此效应。李仲铭等[15]发现，苯丙胺可诱导内源性儿茶酚胺的释放，抑制淋巴细胞的增殖反应，损伤大鼠的交感神经可使胸腺中T细胞的增殖反应明显增强。研究证明，慢性应激可引起交感神经兴奋，导致肾上腺素和NE释放增多，使小鼠胸腺组织萎缩细胞凋亡[16]。同时胸腺、骨髓等中枢免疫器官及脾、淋巴结等外周免疫器官表面广泛分布着交感神经纤维，α、β肾上腺素能受体均存在于淋巴细胞表面。说明肾上腺素能神经递质及其受体可引起淋巴细胞增殖反应及活性下降，并为交感神经系统对免疫系统发挥免疫调节作用提供形态学基础。

2心理应激对免疫系统的影响

研究已证实，长期和强烈的应激刺激可对动物和人的免疫功能产生不利影响，导致机体的异常或疾病[17]。

使用可逃避电击处理动物，其机体免疫功能可不受影响，但当电击为不可逃避时，发现淋巴细胞针对植物血凝素刺激所发生的反应受到抑制[18]。选用灵长类动物模拟人类的生离死别，发现实验动物表现出焦虑不安和情绪低落，其T细胞功能受到抑制。Sloan等[19]通过猕猴实验证明，社会因素可以调节免疫反应。因此，心理应激对免疫系统的影响相当复杂，并可全面影响机体免疫功能。

2.1心理应激对胸腺的影响胸腺是中枢免疫器官，功能包括产生T淋巴细胞和胸腺激素的分泌，为周围淋巴器官正常发育和机体免疫所必需。同时胸腺也受神经和激素的调节。国外有研究显示[20]，心理应激可导致胸腺损伤，主要表现为皮质萎缩变薄、髓质、深髓质与深皮层中胸腺细胞显著减少，且小叶基本结构损伤，损伤细胞少数呈坏死、多数呈凋亡表现，胸腺小体数量明显增加，髓质上皮细胞的体积增大，核大呈卵圆形，核仁明显，核质清亮，胞质丰富，可含有小囊泡。超微结构检查可见胸腺细胞内含有纤细、低电子密度物质的囊泡减少，而含由粗大、电子致密物质组成颗粒的囊泡增多。胸腺萎缩后可引起自然杀伤细胞杀伤力下降，单核吞噬系统功能降低，淋巴细胞数量减少及转化率降低。研究发现，心理应激可抑制机体免疫功能，使胸腺T细胞增殖、分化能力降低，T细胞功能下降，总T细胞数下降，Th细胞数量降低，而Ts细胞数量上升，CD4+/CD8+比值显著降低[21-22]。

2.2心理应激对细胞免疫功能的影响心理应激可引起机体内IL-2、IL-6和干扰素γ等各种细胞因子的分泌与合成，并使T辅助细胞的两个亚群Th1和Th2的平衡发生变化，从而使Th1/Th2的平衡向Th2偏移，引起机体细胞免疫功能下降[23]。研究显示，对大鼠进行重复性心理应激可使脾脏质量及指数、胸腺质量、自然杀伤细胞的活力和T淋巴细胞增殖功能均降低[24]。

胡军祥等[25]在体外实验中发现，对大鼠进行噪声刺激，可显著抑制ConA对外周血淋巴细胞的转化，随着刺激时间的延长血清中淋巴细胞转化抑制因子也明显升高，巨噬细胞吞噬能力也有所下降。采用不同强度电流电击大鼠尾部，刺激强度越大，大鼠淋巴细胞对植物血凝素的免疫应答能力越低。肾上腺被切除后，对IL-2和干扰素的产生、IL-2受体表达及自然杀伤活性等应激造成的抑制作用依然存在。当应激较轻微时，应激会抑制细胞免疫；当应激为中等强度时，应激会增强细胞免疫应答；当应激程度强烈时，细胞免疫功能会受到显著抑制。

2.3心理应激对体液免疫功能的影响不同实验所采用的应激类型、持续时间、强度、动物的种类不同及所检测的免疫指标不同，导致实验结论有很大差异。应激因子性质不同，引发的免疫反应也不同。王玮文等[26]利用不同时程的情绪刺激大鼠，对其交感神经系统和免疫功能进行了研究，结果发现不同时程的应激均可使NE水平升高及体质量减轻，且NE水平刺激2周明显优于刺激4周，体质量也有所恢复。研究认为，不同时程的应激导致大鼠的神经内分泌反应和免疫功能的变化也有所差异。何蓉蓉等[27]研究表明，拘束应激能明显降低动物脾脏重量，造成胸腺萎缩，导致脾脏和淋巴结内的淋巴细胞数明显减少，血清抗体IgE、IgG1及IgG2水平降低。有相关研究也发现，慢性心理应激可导致大鼠外周T淋巴细胞的数量和增殖减少，自然杀伤细胞的活性下降，IgG、IgM和IgA产生减少[28]。

应激与免疫功能的关系复杂，除受应激的属性、强弱、时程等因素影响外，还与实验动物的种系、性别和年龄有关。鸡对羊红细胞的免疫应答可分为低抗体反应和高抗体反应，低抗体反应品系抗羊红细胞抗体滴度在隔离饲养条件下显著高于群居饲养条件，高抗体反应品系则差异不大，提示不同基因背景的动物对应激的敏感性也不同[29]。动物成年后的免疫功能受其早期经历影响，如果大鼠在断奶前予以刺激，可增强机体成年后对抗原的应答能力。若母鼠在孕期受到心理应激，后代IgG水平降低，免疫功能低于正常小鼠[30]。鲁燕霞等[31]研究也表明，大鼠在幼年心理应激对神经内分泌免疫系统存在长期影响，可通过HPA轴加重了大鼠哮喘，但与成年心理应激的影响机制不同。

2.4心理应激对黏膜免疫功能的影响胃肠道是体内最大的外周免疫器官，人体IgA超过2/3来源于肠黏膜固有层的浆细胞。IgA分成血清型和分泌型。血清型主要由骨髓产生，直接释放入血，主要为IgA单体；黏膜是产生分泌型IgA的主要组织，随后运送至黏膜腔，先与J链、再与分泌片相结合构成sIgA分子，该分子主要以二聚体形式存在，黏膜表面的IgA分子以sIgA为主，并作为主要效应分子在黏膜免疫中发挥作用。sIgA分子构成了排除抗原的生物屏障，可使病原体发生聚集，从而利于机体通过纤毛运动和胃肠蠕动予以清除。sIgA分子与相应病原体结合形成抗原抗体复合物后，可刺激消化道的杯状细胞大量分泌黏液，发挥“冲洗” 作用，阻止病原体黏附黏膜上皮细胞。另外，sIgA通过绒毛和黏膜内蠕动的作用来阻止黏膜和病原体接触，阻止肠道内细菌黏附到黏膜表面。sIgA在空间上干扰或直接阻止微生物与黏附蛋白的接触，甚至可阻止病原体入侵上皮细胞泡状间隙[32]。研究表明，应激时血清中IgA及胃液中sIgA均明显减少，显示机体全身及局部免疫机制受到抑制，易形成应激性溃疡[33-34]。

3小结

心理应激对免疫功能的影响是中枢神经、内分泌系统与免疫系统等共同作用的结果，机制十分复杂。各种心理应激均可影响机体的免疫功能降低，并降低机体防御疾病的能力。个体可通过有意识地心理干预减弱应激反应的强度，增强机体免疫能力。因此，维护免疫功能及神经内分泌的平衡在心理应激过程中尤为重要，对于增强机体的防御能力、提高生活质量具有重要意义。

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Research Status of the Relationship between Psychological Stress and Immune Function

ANLi-yun，TANGFei，WANGFu-kun.

(DepartmentofExperimentalLaboratory,BethuneInternationalHepingHospitalofPLA,Shijiazhuang050082,China)

Abstract:Stress is the non-specific and adaptive response of the organisms to the stimulation from internal and external environments or social and psychological factors.Stress can affect the immune function of animal and human body,which is the direct cause of infectious diseases,cancer or deterioration in human beings.In modern society,the physiological and psychological functions of people are affected by various kinds of stresses,such as speedy work pace,fierce competition and increase of life stress,et al.The role of psychological stress in the course of disease has been increasingly emphasized,about the correlation of psychological stress with the incidence,progression and treatment of the diseases has become a hot spot in medical research.Here is to make a review of the current research status of the relationship between psychological stress and immune function.

Key words：Psychological stress; Neuroendocrine immunomodulation; Humoral immunity; Cellular immunity

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.012

中图分类号：R395

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0414-03

收稿日期：2014-03-28修回日期：2014-08-25编辑：郑雪