体部伽玛刀联合高强度聚焦超声治疗中晚期原发性肝癌的疗效观察

杜海峰，魏长宏，王作志，武贵存，卞晓山

(武警山东省总队医院肿瘤科放疗中心，济南 250014)



体部伽玛刀联合高强度聚焦超声治疗中晚期原发性肝癌的疗效观察

杜海峰※，魏长宏，王作志，武贵存，卞晓山

(武警山东省总队医院肿瘤科放疗中心，济南 250014)

摘要：目的观察体部伽玛刀(SBRT)联合高强度聚焦超声(HIFU)治疗中晚期原发性肝癌(PHC)的疗效及毒性反应。方法选择2012年10月至2013年7月武警山东省总队医院肿瘤科放疗中心收治的中晚期PHC 20例，均给予SBRT联合HIFU治疗，SBRT取等剂量线为50%～60%，单次周边剂量每次3～6 Gy，共8～15次，每日1次，每周5次，总剂量为30～60 Gy；同时每周进行1次HIFU治疗，在SBRT后2～4 h实施，靶区温度控制在42 ℃以上，共3～5次。治疗期间给予常规保肝治疗，同时避免使用任何化疗药物，每周复查血常规和肝功能。结果治疗结束后2～3个月复查，完全缓解2例(10.0%)，部分缓解15例(75.0%)，无变化2例(10.0%)，恶化1例(5.0%)，近期总有效率为85.0%。上腹不适、腹痛等临床症状改善有效率为75.0%，腹水患者治疗后缓解有效率为72.7%。结论SBRT联合HIFU治疗中晚期PHC近期疗效肯定，可明显改善患者生存质量，且毒性反应可耐受，是一种安全可靠的治疗方法。

关键词：原发性肝癌；伽玛刀；高强度聚焦超声；近期疗效

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我国常见的恶性肿瘤，早期多无明显症状，发现时多为中晚期，不到20%适合手术治疗[1]。PHC多数伴有门静脉癌栓，采用化疗或介入治疗不仅不良反应较大或有创伤，也很难达到控制肿瘤生长的预期目的[2]。伽玛刀技术具有高剂量、高精度、高疗效、低损伤的优势，又有三维适形放疗适形性好的特点，可以提高中晚期肝癌姑息治疗效果[3]。本研究应用立体定向伽玛射线体部治疗系统(stereotactic body radiation therapy，SBRT)又名体部伽玛刀,联合高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)又名超声刀,治疗中晚期胰腺癌20例，近期临床疗效满意。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2012年10月至2013年7月武警山东省总队医院肿瘤科放疗中心收治的中晚期PHC患者20例，均根据肝部CT或磁共振成像、甲胎蛋白或组织病理学确诊，无手术适应证或患者本人不愿手术者，卡氏评分≥70分。按新的肝癌诊断分期标准[4]：Ⅰ期2例，Ⅱa期6例，Ⅱb期9例，Ⅲ期3例；男18例、女2例，年龄47～70岁，平均(55±8)岁。肿瘤最大直径<5 cm者9例，≥5 cm者11例。肿瘤位于肝左叶5例，肝右叶15例。伴有门静脉癌栓9例，合并肝硬化、腹水11例，有肝炎病史18例，甲胎蛋白阳性或升高11例。12例患者不同程度伴有肝区和(或)腰部疼痛。Child-Pugh肝功能分级：A级7例，B级11例，C级2例。

1.2治疗方法

1.2.1定位扫描患者仰卧在体部定位床内，用真空成形袋将患者进行固定塑形，在靶区安放定位标尺，平静呼吸，并给予腹压带固定腹部，以5 mm层厚行CT增强扫描，范围自膈顶上5 cm至右肾下极，用重复摆位架在病灶附近适当位置选4个点作表标记，并记录该标记点的X、Y、Z 坐标值。

1.2.2治疗计划将获得的CT图像资料传输到治疗计划系统工作站，进行体表轮廓定义、靶区和危险器官勾画。大体肿瘤靶体积包括原发实体肿瘤，临床肿瘤靶体积在大体肿瘤靶体积基础上外扩5 mm，计划靶体积在临床肿瘤靶体积基础上外扩原则如下：肿瘤最大直径<5 cm者外扩1～1.5 cm，≥5 cm者外扩0.5～1.0 cm。危险器官包括正常肝组织、胰腺、肾和脊髓等。在靶区内置靶点，计算剂量，显示三维剂量分布，通过覆盖靶区的剂量范围，决定处方剂量。对靶区及危及器官用剂量体积直方图进行计划评估。优化指标：≥50%的等剂量曲线包绕计划靶体积；计划靶体积内剂量曲线为50%～90%；靶区邻近器官不超过其耐受剂量；平均肝脏剂量<25 Gy，同时接受>30 Gy剂量照射的正常百分体积(V30)达到最小化(均<30%)。

1.2.3照射方法根据放射生物学原理，采用少分次、大分割的立体定向放射治疗[5]。取等剂量线为50%～60%，肿瘤直径<5 cm，单次周边剂量每次4～6 Gy，共8～10次，每日1次，每周5次，总剂量为40～60 Gy；肿瘤直径≥5 cm的单次周边剂量每次3～4 Gy，共8～15次，每日1次，每周5次，总剂量为30～50 Gy。SBRT期间每周做1次HIFU治疗，以实时B超确定靶区，在SBRT后2～4 h实施，靶区温度控制在42 ℃(治疗系统显示的温度)以上，共3～5次。给予常规保肝治疗，同时避免使用任何化疗药物，每周复查血常规和肝肾功能。

1.3疗效评定标准治疗结束后2～3个月进行近期疗效评价，比较治疗前后CT图像，观察肿瘤病灶退缩情况，根据2000年美国和加拿大国立癌症研究所，欧洲癌症研究和治疗提出的实体瘤疗效反应评价标准[5]进行评价。完全缓解：肿瘤病灶完全消失，至少维持4周以上；部分缓解：肿瘤病灶减小50%以上，维持4周以上无新病灶出现；无变化：肿瘤病灶缩小不到50%或增大不超过25%，无新病灶出现；恶化：肿瘤病灶增大25%以上或出现新病灶。以完全缓解+部分缓解为近期总有效率。

1.4毒性评定标准按美国肿瘤放射治疗协作组织标准评价[5]，主要是消化道反应、肝功能损害、骨髓抑制反应。

2结果

2.1近期疗效20例患者中完全缓解2例(10.0%)，部分缓解15例(75.0%)，无变化2例(10.0%)，恶化1例(5.0%)，近期总有效率为85.0%。甲胎蛋白下降在50%以上者占45.5% (5/11)。伽玛刀治疗后，腹水消失者2例，减少6例，3例腹水无明显变化。伴有肝区和(或)腰部疼痛的12例患者，治疗后9例疼痛不同程度缓解，有效率为75.0%。

2.2毒性反应治疗期间14例患者有不同程度的消化道反应，50.0%(10/20)的患者为乏力、食欲减退、恶心等症状，20.0%(4/20)的患者出现呕吐，消化道反应均为1～2级，对症处理后均可继续治疗，且治疗结束后上述反应均缓解或消失。8例出现发热(38 ℃以下)。12例出现1～2级白细胞下降，经对症处理后均完成治疗。治疗后1～3个月1例出现放射性肝炎，表现为肝脏体积轻度肿大、血小板计数降低，血清丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素升高，经保肝治疗后恢复正常水平。

3讨论

PHC是我国常见恶性肿瘤之一，病死率在消化系统恶性肿瘤中列第3位，每年因肝癌死亡的患者人数占世界死亡人数的45%[6]。本病可发生于任何年龄，以40～49岁最多。主要的临床症状有肝区疼痛、腹胀、乏力、食欲减退、消瘦、发热、黄疸以及肝脏进行性肿大或上腹肿块等[7]。

目前手术治疗仍为首选[8]，但PHC发病隐匿，确诊时多数已属晚期，多数患者发现后已失去外科手术切除的时机。目前普遍认为放射治疗是肝癌的一种姑息治疗方法之一，但常规放疗存在不足：①达不到杀灭肝癌所需的根治性放射剂量；②肝脏是放射敏感器官，全肝放疗剂量>40 Gy时肝功能不全发生率高达75%[9]。随着放射治疗设备的发展，立体定向放射治疗在肝癌治疗中的应用使肝癌治疗的局控率和生存率也大幅度的提高。

立体定向放射治疗是近年发展起来的新的放射治疗手段，是更精确的适形放疗，能达到更高的局部放射剂量和更低的并发症发生率[10]，并被证实是治疗肝脏肿瘤一种安全、有效的方法[11]。本研究应用的SBRT是将立体定向放射外科技术和三维适形放射治疗技术结合而产生的。治疗作用的原理是基于60Co在衰变过程中释放的γ射线在病灶细胞产生的放射生物学效应。SBRT的放射源体由25个钴源按一定经纬度排列沿中轴360°水平旋转，使25束γ射线向焦点聚集，剂量高度集中，焦点处剂量最大，周边剂量下降陡峭，产生类似于质子线的Bragg峰[12]。准直体上分布大小不等准直孔，引导射线聚焦，形成直径分别为15、30、50 mm不同焦点的高品质剂量场，对较大的肿瘤可采用多枪点填充式的三维适形，有利于靶区剂量的提升及靶区外正常组织的保护[13]。治疗床分别作X、Y、Z三个方向的运动，并按治疗计划的要求自动将病灶靶点准确移到射线焦点处。由于聚焦在焦点处形成很高的剂量，使伽玛刀在治疗病灶的同时，对周围健康组织的损害很小，从而形成类似手术刀切除病灶的效果。伽玛刀治疗是在短期内完成的，减少了残存肿瘤细胞加速再增殖的机会，治疗增益比更高[12]，使肿瘤的局部控制率进一步提高，从而也减少了远处转移率。

高强度聚焦超声肿瘤治疗系统主要由功率源、治疗控制、定位及实时评估、运动控制等系统组成，是肿瘤综合治疗的方法之一，是对传统肿瘤外科手术治疗的有效补充。北京源德医疗设备有限公司生产的FEP-BY02型HIFU治疗原理主要是利用聚焦于生物组织中的高强度超声产生的热效应使焦域处的组织瞬间凝固性坏死，焦域以外组织无显著损伤，凝固坏死组织可逐渐被吸收或瘢痕化[14]。这种局部治疗肿瘤的新技术又称为热“切除”，主要适用于治疗组织器官的恶性与良性实体肿瘤，也可用于肿瘤的局部姑息治疗。HIFU有效治疗深度3.5～14 cm，治疗介质为脱气自来水，实测焦点3 cm×3 cm×8 cm，效应焦点6 cm×6 cm×10 cm，应用点累积方式形成治疗阵,分别完成较大体积病灶的治疗。在治疗时首先通过B超探头定位肿瘤组织，并勾勒出其轮廓，在计算机中重建肿瘤的三维形态，然后在计算机的自动控制下超声换能器能将超声波的能量精准地聚焦于深部肿瘤组织(3000 W/cm2，相当于诊断用超声的3万～5万倍)，产生瞬间高温(≥65 ℃)，从而使肿瘤组织立即凝固性坏死，而靶区周围的正常组织不在焦点上，又有正常的散热功能而无损。

HIFU是热疗的一种，一般肿瘤细胞对温热更敏感，42.5～43.5 ℃为肿瘤细胞热致死临界点，而正常组织细胞则为45 ℃[15]。根据有关研究结果表明，加热与放疗联合应用可以获得治疗增益[16]。加热抑制放射损伤的修复，包括亚致死性损伤修复和潜在致死性损伤修复；加热对放射不敏感的S期细胞有直接杀灭和增敏作用，因此SBRT和HIFU有协同作用[17]。

PHC患者行SBRT联合HIFU治疗无明显毒性反应，部分患者可表现为不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应，白细胞及血小板下降以及肝功能损害等，经对症处理后皆可缓解。本研究结果表明，两者联合治疗中晚期PHC近期疗效较好，总有效率为85.0%，同时能有效地改善患者的生存质量，上腹不适、腹痛等临床症状改善有效率为75.0%，腹水患者治疗后缓解有效率为72.7%。

综上所述，SBRT联合HIFU治疗中晚期PHC近期临床疗效满意，证实伽玛刀技术是一种安全、可靠、有效的治疗手段，可提高患者的生存质量，但其远期疗效尚需临床进一步观察。

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Efficacy of Body Gamma Knife Combined with High Intensity Focused Ultrasound in the Treatment of Advanced Primary Hepatic Carcinoma

DUHai-feng，WEIChang-hong，WANGZuo-zhi，WUGui-cun，BIANXiao-shan.

(DepartmentofRadiotherapyCenterofOncology，ShandongHospitalforGeneralArmedPolicemen，Jinan250014，China)

Abstract：ObjectiveTo observe the efficacy and side effects of body gamma knife radiotherapy(SBRT) in the treatment of advanced primary hepatic carcinoma(PHC).MethodsA total of 20 cases of advanced PHC selected from the Radiotherapy Center of Oncology，Shandong Hospital for General Armed Policemen during Oct. 2012 and Jul. 2013 were treated with SBRT combined with HIFU treatment,SBRT isodose line was 50%-60%,single peripheral dose 3-6 Gy/time,altogether 8-15 times, 1 time per day,5 times a week,a total dose of 30-60 Gy; at the same time,1 time HIFU treatment was given every week2-4 h after SBRT,target zone temperature controlled as above 42 ℃,altogether 3-5 times.During treatment, routine liver protective treatment was given, while the use of any chemical drug was avoided, and the blood and liver function was examined weekly.ResultsTwo to three months after the treatment，there were 2 cases of CR(10.0%)， 15 cases of PR (75.0%)， 2 cases of NC(10.0%)， 1 case of PD(5.0%)，the total short-term efficiency was 85.0%.The improvement rate of epigastric discomfort，abdominal pain and other clinical symptoms was 75%，remission rate of ascites was 72.7%.ConclusionSBRT combined HIFU in the treatment of advanced PHC has affirmative short-term efficacy，which can significantly improve the quality of life of the patients，with tolerable toxicity，thus is a safe and reliable treatment.

Key words：Primary hepatic carcinoma; Body gamma knife; High intensity focused ultrasound; Short-term curative effect

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.074

中图分类号：R735.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0566-03