人参皂苷Rb1对心血管系统的药理作用研究进展

陈梅卿(综述)，李卫华，石桂秀(审校)

(厦门大学附属第一医院 a.风湿免疫科,b.心内科，福建 厦门 361000)



人参皂苷Rb1对心血管系统的药理作用研究进展

陈梅卿a(综述)，李卫华b※，石桂秀a(审校)

(厦门大学附属第一医院 a.风湿免疫科,b.心内科，福建 厦门 361000)

摘要：人参皂苷Rb1是我国传统中药——人参的主要有效成分之一，属于人参皂苷二醇型，其在中枢神经系统、心血管系统、免疫系统以及在抗肿瘤方面都具有显著调节作用。人参皂苷Rb1通过对钙、钾等多种离子通道的影响而起到抗心律失常作用；其可保护心肌细胞因缺血/再灌注或其他化学物质引起的损伤，抑制急性心肌梗死后心室重构，抑制心肌肥大和心室肥厚，保护心脏收缩功能；其可通过刺激内皮细胞依赖的血管舒张，实现降压；此外，其还通过改善血管内皮细胞功能，而对多种心血管疾病(如高血压、冠心病)起到防治作用。

关键词：心血管系统疾病；人参皂苷Rb1；药理作用

人参是我国特有的珍贵中药，自古以来就有滋补强身、扶正固本的疗效，具有广泛的生理药理活性，有抗疲劳、延缓衰老、保护心血管等方面的作用。其主要活性成分为人参皂苷类物质，总皂苷被称为Rx，近年来对总皂苷的研究主要集中在Rb1、Re、Rg1和Rh2上。人参皂苷Rb1是其中含量较大的活性成分，提取分离相对简单，其在心血管方面的活性，概括来说，可明显改善缺血性心脏病、各型心律失常、急性或慢性心力衰竭等疾病，并可有效降低暂时性或者持久性的高血压。国内外已经有不少研究报道了其在心血管方面的药理活性以及相关应用，特从此方面进行系统性回顾和整理。

1参皂苷Rb1对心律失常的作用

心律失常是指心脏电活动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常，其发病机制主要包括心肌自律性增高、异常自律性与触发活动致冲动形成的异常，以及折返激动、传导障碍致冲动传导异常。而人参皂苷Rb1对上述环节均有治疗改善作用。

近年来关于人参皂苷Rb1对心肌细胞膜上钙离子通道影响方面的研究较多，而钙离子对于调节心肌收缩以及细胞内信号途径起着至关重要的作用。如针对豚鼠细胞的膜片钳技术记录ICa2+电流，显示Rb1对ICa2+电流有明显的阻滞作用并呈现剂量依赖关系[1]。进一步研究显示，Rb1对豚鼠心肌细胞L-型电压依赖性钙离子通道可以产生抑制效应[2]，在大鼠心室肌细胞的研究上也得到了类似的结果，并发现除对L型钙电流有显著抑制作用外，还对瞬时外向钾电流有较为显著地抑制作用，且不改变这两个离子通道的动力学特征[3]。此外，当L型钙离子通道氨基酸出现Leu427、Asn428以及Leu431的突变时，可削弱皂苷对Ca2+通道的阻滞作用[4]。另有一项研究显示，人参皂苷可以影响大鼠心肌细胞的Na+-K+-ATP酶(钠钾泵)活性，而且其药理作用与单糖在皂苷上的位置有关[5]。以上结果均从不同角度证明人参皂苷Rb1不仅为钙通道阻滞剂，而且对钾离子通道也有一定的阻滞效果，因此是一种多离子通道阻滞剂。尽管目前临床上抗心律失常的药物不少，但大多为单离子通道阻断剂，有比较明显的心脏不良反应，因此多离子通道阻滞剂在未来的临床应用中不仅有可能改善心律失常，而且其心脏不良反应较少，致心律失常的可能性也大为降低。

2人参皂苷Rb1对心肌细胞的保护作用

2.1缺血/再灌注所引起的损伤既往研究表明，心肌缺血/再灌注损伤与各种因素引起细胞凋亡密切相关。而人参皂苷Rb1的作用在于减少凋亡的发生，其可抑制促凋亡基因Bax、Bad、Fas的表达，并上调Bcl-2/Bax、Bcl-2/Bad以及Bcl-2/Fas的比值。此外，人参皂苷Rb1减少由缺氧所诱导的凋亡还可能与其上调细胞中存活素的survivin有关[6]。最近研究表明，人参皂苷Rb1不仅对大鼠实验性心肌缺血/再灌注损伤具有明显保护作用,而且能有效促进大鼠缺血心肌冠状动脉侧支血管生成[7]。前者的机制与其增强抗氧化酶活性、减少自由基对心肌的氧化损伤、增强内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表达等机制有关，而后者可能的机制有以下两点：①通过活化磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸激酶通路途径增强心肌细胞存活能力[8]；②同时上调血管内皮生长因子的表达，进而持续稳定地促进血管新生，最终改善心脏缺血的状况。另外，有关乳鼠心肌细胞研究显示，人参皂苷Rb1可能通过抑制细胞凋亡、减少脂质过氧化等机制显著减轻血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)所诱导的肥厚心肌细胞在缺氧/复氧时所引起的损伤[9]。

2.2其他化学物质引起的损伤对体外培养乳鼠心肌细胞的研究表明，人参皂苷Rb1可削弱由乌头碱所引起的心肌细胞损伤，同时可抵抗乌头碱所诱导的CaV1.2基因信使RNA的表达，可能与改善钙离子通道的异常表达有关[10]。此外也有研究显示[6,11]，人参皂苷Rb1对双氧水所诱导的大鼠心肌细胞的凋亡也有明显的保护作用，其作用机制与降低丙二醛水平、增加超氧化物歧化酶活性、减少细胞内的钙超载、稳定线粒体膜电位等有关。

2.3对急性心肌梗死后心室重构的作用近年来，有关改善心室功能和临床预后的研究受到更多人的关注，其中包括急性心肌梗死和心室重构，尤其是后者，其表现为大面积的透壁性心肌梗死，心室结构发生复杂变化，进而影响心室的功能及预后。有研究发现，人参皂苷Rb1通过抑制急性心肌梗死大鼠的心室重构，起到保护心功能的作用[12]。而肾素-血管紧张素系统对于人参皂苷Rb1的保护心功能作用的发挥起着关键作用，因为AngⅡ可通过促进心肌细胞肥大和间质内胶原沉积、组织纤维化促使心脏发生重构，而人参皂苷Rb1能够降低肾素活性，进而直接减少其下游AngⅡ的水平，从而减少其对心脏的重构作用。因此，人参皂苷Rb1可能是通过降低肾素-血管紧张素系统通路中肾素和AngⅡ表达而发挥改善心肌梗死的作用。

2.4抑制心肌肥大和心室肥厚心肌肥厚是为了保证正常的血液循环而进行的一种代偿功能，其不利之处在于易造成心肌缺血以及心肌收缩力的减退。而肾素-血管紧张素系统在心肌肥厚的产生中起至关重要的作用。陈小文等[13]以体外乳鼠心肌细胞为模型，观察AngⅡ和人参皂苷Rb1对心肌细胞的影响。结果表明，AngⅡ在10-7mol/L的水平下能显著增加心肌细胞直径和蛋白水平，而人参皂苷Rb1呈浓度依赖性地抑制AngⅡ所诱导的“肥大”效应。此外，200 mg/L的人参皂苷Rb1可显著抑制AngⅡ所诱导的心钠素基因信使RNA的表达，说明人参皂苷Rb1可以减少心肌细胞肥大的发生。此抵抗机制可能与Rb1降低细胞内Ca2+浓度，以及诱导eNOS和一氧化氮的释放有关[14]。再者，人参皂苷Rb1在不同物质诱导的心肌肥大模型中显示较为肯定的抗心肌肥大作用。如在使用野百合碱诱导的心室肥大模型中，人参皂苷Rb1还可通过抑制神经钙蛋白信号转导，进而抑制野百合碱诱导的右心室肥大[15]。在另一项研究中，Rb1能减轻前列腺素F2诱导产生的心肌肥大，其作用机制与抑制神经钙蛋白信号转导有关[16]。

2.5对心脏收缩功能的影响人参皂苷Rb1除对心肌缺血/再灌注损伤有比较明显的保护作用外，还可以影响心肌收缩能力。人参皂苷二醇型可以使离体大鼠心脏收缩性能减弱，体现为左心室内压以及最大升降速率等的显著变化[17]。进一步针对大鼠在体心脏的研究显示，人参皂苷Rb1可以显著抑制心肌收缩，且呈现明显的剂量依赖性，当人参皂苷Rb1剂量在285 mg/kg时，对心肌收缩的抑制作用最强，与阳性对照药物维拉帕米对心脏的作用一致[18]。以上结果也为解释人参皂苷Rb1的降压作用奠定了基础，在未来的临床应用中或许还可以考虑各种心绞痛的治疗。目前已有的含人参皂苷Rb1的中药复方制剂在抗心绞痛方面的疗效报道包括血塞通注射液和人参汤[19]等。其中血塞通注射液在治疗冠心病心绞痛方面疗效显著，且没有任何不良反应[20]。

3人参皂苷Rb1的抗高血压效应

人参皂苷类型众多，对血压的影响也不同，总体而言原人参二醇类可以引起血压明显下降，而原人参三醇类则可使血压升高[21]，因此在实际生活中并非所有人都适用人参，要视不同类型的“参”而定。作为原人参二醇组含量较高的人参皂苷Rb1具有较为显著的抗高血压效应，可有效降低暂时性或者持久性的高血压[22]，效果强于Rg1[23]，通过刺激内皮细胞依赖的血管舒张，达到降压目的[24]，其潜在机制可能与调节内皮细胞eNOS表达，进而释放一氧化氮有关。此外，人参皂苷Rb1降压作用的实现也与其钙离子通道阻断有关。以上研究结果说明，人参皂苷Rb1可以稳定血压，改善血液循环。

4人参皂苷Rb1对血管内皮细胞的作用

血管内皮细胞覆盖于血管内膜表面，可以感应外界信号并作出反应，内皮细胞的损伤及功能紊乱与多种疾病(包括冠心病、高血压等血管疾病)的发生密切相关，而且可促进血管局部血栓的形成，还可释放血管紧张素转换酶、内皮素等血管活性物质，促进血管的收缩，进而启动和引起一系列损伤后反应，导致心血管疾病的发生。因此，可以通过改善血管内皮功能，保护血管内皮细胞达到治疗心血管系统疾病的目的。人参皂苷Rb1对由氧化应激[25]或氧化低密度脂蛋白[26]损伤的血管内皮细胞具有保护作用，可能是通过保护细胞的线粒体、提高eNOS表达以及抗氧化酶活性、上调血管内皮生长因子的表达等机制以实现其保护内皮细胞的作用。人参皂苷Rb1对化疗药物(如白消安)所诱导的人脐静脉内皮细胞的凋亡也有显著保护作用[27]。体内实验也证明，人参皂苷Rb1可抑制由高浓度同型半胱氨酸所诱导的猪血管内皮功能损伤，阻碍超氧化物负离子的产生，抑制eNOS的下调[28]，而且通过胃饥饿素途径上调由于同型半胱氨酸抑制的一氧化氮释放[29]。最近的人体试验也表明，人大动脉血管内皮细胞在Rb1的作用下可以迅速产生一氧化氮，而且还能促进丝氨酸激酶的第473位丝氨酸(Akt Ser473)磷酸化，细胞外调节蛋白激酶1/2(Thr202/Tyr204)以及eNOS(ser1177)等蛋白的磷酸化，表明在人的大动脉血管内皮细胞中磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸激酶通路，分裂原活化抑制剂/细胞外调节蛋白激酶信号均参与人参皂苷Rb1对于eNOS的活化调控[30]。此外，Rb1还可以抑制肿瘤坏死因子α所诱导的血管内皮细胞黏附因子1的表达，进而减少血液细胞的黏附以及过多超氧阴离子释放，有利于控制血管炎症[31]。

5人参皂苷Rb1的体内代谢研究

研究药物的体内代谢过程，了解药物在体内的吸收代谢情况，进而探究药物的作用机制。杨柳等[32]通过口服和静脉给予大鼠人参皂苷Rb1后，采用高效液相色谱-飞行时间串联质谱进行人参皂苷Rb1的体内代谢研究，在大鼠尿液中共检出了人参皂苷Rb1的14种代谢产物。而给药方式的不同可以影响人参皂苷Rb1的代谢类型，由静脉给药后，人参皂苷在尿液中主要以原型药物排出，有少量人参皂苷Rb1在体内发生水解、结合、氧化和异构化后排出。相比于静脉给药，口服给药生物利用度较低，进入血液的原型药物较少，因此较少发生水解、结合、氧化和异构化等代谢反应，其中由胃肠道菌群产生的水解性代谢产物居多，而原型药物较少。宋磊等[33]对人参皂苷Rb1在人胃液和肠液条件下的稳定性进行考察，结果表明，人参皂苷Rb1在肠液pH下相对稳定，而在胃液pH条件下迅速水解，产物为失去1或2个糖基后所得到的化合物。以上结果显示，Rb1的胃肠道首过效应明显，通过胃肠道吸收较少。

6小结

人参皂苷Rb1可以有效改善心脑血管系统功能，起到抗心律失常作用、抗高血压以及对心肌和血管内皮细胞的保护作用，并有抑制心室重构等诸多药理活性。目前对于人参皂苷Rb1的各方面药理研究多集中于动物体外和体内的机制探讨上，具有说服力的临床研究鲜有报道，应增加相关的临床应用研究工作，还可以综合植物化学和药物制剂等多方面研究，从而更深层次地了解人参皂苷Rb1的作用机制，更好地发挥其临床作用。

参考文献

[1]曾庆华,战术,张文杰,等.人参皂甙单体Rb1对豚鼠心肌细胞ICa2+电流阻滞作用的研究[J].白求恩医科大学学报,1997,23(3):265-267.

[2]张斌,金士翱,况铣,等.三七皂甙单体Rb1对心肌细胞膜钙离子通道的影响[J].中国药理学通报,1998,14(1):33-35.

[3]裴娟慧,张银辉,陈敬洲,等.人参皂苷Rb1对大鼠心室肌细胞L型钙电流和瞬时外向钾电流的调控作用[J].中国分子心脏病学杂志,2011,11(4):230-234.

[4]Choi SH,Lee JH,Pyo MK,etal.Mutations Leu427,Asn428,and Leu431 residues within transmembrane domain-I-segment 6 attenuate ginsenoside-mediated L-type Ca2+channel current inhibitions[J].Biol Pharm Bull,2009,32(7):1224-1230.

[5]Chen RJ,Chung TY,Li FY,etal.Effect of sugar positions in ginsenosides and their inhibitory potency on Na+/K+-ATPase activity[J].Acta Pharmacol Sin,2009,30(1):61-69.

[6]许浩,葛亚坤,邓同乐,等.人参皂甙Rb1对H2O2诱导新生大鼠心肌细胞凋亡的保护作用[J].中国药理学通报,2005,21(7):803-806.

[7]陈红霞.人参皂苷Rb1对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].湖北科技学院学报:医学版,2012，26(6):465-467.

[8]刘川鄂,吴述轩,叶刚.人参皂苷 Rb1减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌住损伤期间心肌细胞凋亡的机制[J].中国中医急症,2012,21(7):1080-1081.

[9]郭佳,刘小康,武文,等.人参皂苷Rb1预适应对肥厚乳鼠心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10(9):1010-1014.

[10]董唏,赵世萍,刘岩,等.人参皂苷Rb和Re对乌头碱所致心肌细胞损伤的保护作用[J].中国中医药信息杂志,2007,14(9):33-35.

[11]文飞,张帆,冷沁,等.人参皂苷Rb1对过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡的保护作用[J].湖北中医杂志,2010,32(7):5-7.

[12]李朋,刘正湘.人参皂苷Rb1对急性心肌梗死大鼠心室重构的影响[J].实用心脑肺血管病杂志,2006,14(2):118-121.

[13]陈小文,黄燮南,吴芹,等.人参皂苷Rb1抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大[J].遵义医学院学报,2008,31(5):457-460.

[14]孔宏亮,李占全,袁龙.一氧化氮合酶/一氧化氮介导人参皂苷Rb1对心肌细胞肥大的抑制效应[J].广东医学,2012,33(2):167-169.

[15]Jiang QS,Huang XN,Dai ZK,etal.Inhibitory effect of ginsenoside Rb1 on cardiac hypertrophy induced by monocrotaline in rat[J].J Ethnopharmacol,2007,111(3):567-572.

[16]Jiang QS,Huang XN,Yang GZ,etal.Inhibitory effect of ginsenoside Rb1 on calcineurin signal pathway in cardiomyocyte hypertrophy induced by prostaglandin F2alpha[J].Acta Pharmacol Sin,2007,28(8):1149-1154.

[17]孙晓霞,王晓明,战术,等.在离体心脏上对比观察人参二醇组皂甙与三醇组皂甙的Ca2+通道阻滞作用[J].白求恩医科大学学报,1992,18(5):409-412.

[18]孙晓霞,夏映红,钟国赣.人参皂甙单体Rb1对大鼠在体心脏收缩性能的影响[J].长春中医学院学报,2003,19(1):43.

[19]詹亚梅,杨卫平,邱德文,等.人参汤对缺血性心脏病治疗的研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2004,2(11):655-657.

[20]闫党占,池水英.血塞通注射液治疗冠心病心绞痛临床观察[J].中华中西医杂志,2007,8(4):341-342.

[21]杨世杰,周鸣,谢湘林,等.人参茎叶二醇组和三醇组皂甙对血压等作用影响[J].白求恩医科大学学报,1991,17(1):20-22.

[22]魏志泉.人参皂甙单体Rb1对抗高血压发展过程研究[D].沈阳：东北师范大学,2006:1-32.

[23]Pan C,Huo Y,An X,etal.The Mechanism of Ginsenoside Rb1 and Rg1 in Vascular Reaction[J].Open Access Scientific Reports,2012,1(9):1-9.

[24]Pan C,Huo Y,An X,etal.Panax notoginseng and its components decreased hypertension via stimulation of endothelial-dependent vessel dilatation[J].Vascul Pharmacol,2012,56(3/4):150-158.

[25]Liu DH,Chen YM,Liu Y,etal.Ginsenoside Rb1 reverses H2O2-induced senescence in human umbilical endothelial cells:involvement of eNOS pathway[J].J Cardiovasc Pharmacol,2012,59(3):222-230.

[26]He F,Guo R,Wu SL,etal.Protective effects of ginsenoside Rb1 on human umbilical vein endothelial cells in vitro[J].J Cardiovasc Pharmacol,2007,50(3):314-320.

[27]谢薇,方峻,夏凌辉,等.人参皂苷Rb1对白消安诱导脐静脉内皮细胞凋亡的抑制作用[J].临床血液学杂志,2007,20(3):162-164.

[28]Zhou W,Chai H,Lin PH,etal.Ginsenoside Rb1 blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction in porcine coronary arteries[J].J Vasc Surg,2005,41(5):861-868.

[29]Xu Z,Lan T,Wu W,etal.The effects of ginsenoside Rb1 on endothelial damage and ghrelin expression induced by hyperhomocysteine[J].J Vasc Surg,2011,53(1):156-164.

[30]Yu J,Eto M,Akishita M,etal.Signaling pathway of nitric oxide production induced by ginsenoside Rb1 in human aortic endothelial cells:a possible involvement of androgen receptor[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,353(3):764-769.

[31]Chai H,Wang Q,Huang L,etal.Ginsenoside Rb1 inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells[J].Biol Pharm Bull,2008,31(11):2050-2056.

[32]杨柳,许舜军,曾星,等.人参皂苷Rb1在大鼠体内的药物代谢研究[J].高等学校化学学报,2006,27(6):1042-1044.

[33]宋磊,张春娜,郭圣荣,等.人参皂苷Rb1在胃液和肠液pH值条件下的稳定性考察[J].中国临床药学杂志,2004,13(4):211-213.

Research Progress on Pharmacological Effects of Ginsenoside Rb1 on Cardiovascular System

CHENMei-qinga,LIWei-huab,SHIGui-xiua.

(a.DepartmentofRheumatology,b.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361000,China)

Abstract:Ginsenoside Rb1 is one of the main active ingredients of ginseng,a traditional Chinese medicine.It belongs to the type of ginsenoside glycol.Ginsenoside Rb1 has been proved to have significant improving and regulating effects on central nervous system,cardiovascular system,immune system and anti-tumor activities.Ginsenoside Rb1 has the antiarrhythmic effect through impacting on calcium,potassium and other ion channels.It can protect myocardial cells from ischemia/reperfusion or the damage caused by other chemical substances,it can also suppress ventricular remodeling after acute myocardial infarction and inhibit hypertrophy and ventricular hypertrophy,so as to protect the cardiac systolic function.Besides,it can lower or normalize blood pressure through the stimulation of endothelial dependent vasodilation.In addition,it plays a major role in preventing/treating a variety of cardiovascular diseases such as hypertension,coronary heart disease,by improving endothelial cell functions.

Key words:Cardiovascular diseases; Ginsenoside Rb1; Pharmacological effects

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.047

中图分类号：R441; R541

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0506-04

收稿日期：2014-02-25修回日期：2014-06-11编辑：郑雪