基于关联规则的慢性阻塞性肺疾病稳定期组方规律探讨*

吴建军李欣秦丰

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京100029；2.中国中医科学院眼科医院，北京100040；3.内蒙古自治区包头市第四医院，内蒙古包头014030）

·研究报告·

基于关联规则的慢性阻塞性肺疾病稳定期组方规律探讨*

吴建军1李欣2秦丰3△

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京100029；2.中国中医科学院眼科医院，北京100040；3.内蒙古自治区包头市第四医院，内蒙古包头014030）

目的探讨中医药治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期的常用药物组方规律。方法以1991年1月至2013年12月在省级以上期刊发表，以中医药为主用于COPD稳定期的治疗，且经过临床疗效观察有效的中药复方为研究对象，对其用药进行关联规则分析，探索中医药治疗COPD稳定期的常用药物组方规律。结果关联规则显示，COPD稳定期组方中，置信度高的药对为黄芪、防风；三药组合为黄芪、防风、白术；四药组合为白术、陈皮、甘草、党参；五药组合为白术、陈皮、甘草、党参、茯苓；六药组合为白术、半夏、陈皮、甘草、茯苓、黄芪。结论COPD稳定期的用药是以扶正祛邪为主，扶正以补益肺脾气虚为主，祛邪以清肺化痰、活血化瘀为主。

慢性阻塞性肺疾病稳定期组方规律关联规则中医药

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病人数多，病死率高，严重影响着患者的生活质量［1-2］。中西医结合诊疗在COPD的防治中起着重要作用。研究表明，中西医结合诊疗可有效改善COPD患者咳嗽、咯痰、呼吸困难等症状，降低急性发作次数，延缓肺功能下降，提高患者生活质量［3-7］。本文拟通过关联规则的方法，研究近年来文献报道中中医药治疗COPD稳定期常用药物配伍规律，探讨常用治疗方药，指导COPD中西医结合诊疗，从而为进一步研究奠定基础。现报告如下。

1　资料与方法

1.1文献来源以中国期刊全文数据库（CNKI）、CHKD中国医院数字图书馆、万方数据库、中国生物医学文献数据库为主要检索目标，对1991年1月至2013年12月来所报道的中药复方治疗COPD稳定期的临床文献进行检索和筛选。检索关键词是“慢性阻塞性肺疾病/COPD”，不包含“急性加重”，学科选择“中医学/中西医结合/中药学”。文献纳入标准：1991年1月至2013年12月间国内期刊发表的中药复方治疗COPD稳定期的各种临床文献和硕博毕业论文；对COPD有明确诊断标准的文章；以中医药为主要治疗方法；中药复方治疗COPD的报道中病例样本量大于20例；临床疗效确切的中药复方。文献排除标准：非中药复方治疗COPD稳定期的文献，如单味药物、中成药；文献中药物记录不全；排除COPD中医或中西医结合综述性、经验性、理论探讨性文献及个案报道；重复的方剂仅选用1次。

1.2数据处理数据的预处理量化、建立数据库中药名称以《中药学》6版国家统编教材为基准进行规范。确定中药正名，保证中药名称的统一，防止同药异名、异名同药。将复合中药名称拆分到最小独立单位。

1.3数据的量化建立CSV数据库，全部调查病例资料采用双人录入。将数据库中的中药字段处理：此药物出现即为T，没有出现即为F。

1.4研究方法采用Clementine 12.0进行关联规则分析。

2　结果

2.1文献概况按照关键字进行文献检索，共检索出相关文献2571篇，结合纳入标准、排除标准，最后共纳入符合要求的文献134篇，筛选收入数据库共136条数据。

2.2中药频数分析数据库共涉及中药164味，1403频次，出现频数＞10的有31味，其中黄芪、甘草、茯苓、党参、白术、陈皮、法半夏使用频率较高。

2.3高频药物组方分析见表1～表5，图1。

表1　高频药物对药分析（Support 12%，Confidence 75%）

表2　高频药物三药组合分析（Support 10%，Confidence 90%）

3　讨论

COPD属于中医学“喘证”“肺胀”等范畴。其病理变化为本虚标实。急性加重期以实为主，稳定期以虚为主［8-9］。研究表明，COPD稳定期的用药以益气、养阴、活血，清肺化痰类中药为主，益气阴化痰瘀是COPD稳定期的基本治疗方法［10］。

表3　高频药物四药组合分析（Support 15%，Confidence 95%）

表4　高频药物五药组合分析（Support 10%，Confidence 95%）

表5　高频药物六药组合（Support 10%，Confidence 90%）

图1　高频药物关联规则网络（药对出现频率≥22次）

本研究通过对出现频率较高的药物进行关联规则分析，发现药物组合以健脾化痰、益气活血、益气固表药对为主，其中对药组合主要包括；茯苓、白术；茯苓、陈皮；黄芪、丹参；白术、防风；黄芪、防风等；三药组合主要包括；白术、党参、茯苓；白术、陈皮、党参；白术、防风、黄芪；黄芪、当归、党参等；四药组合主要包括陈皮、白术、甘草、党参；白术、陈皮、党参、茯苓；白术、陈皮、甘草、黄芪；茯苓、法半夏、白术、甘草等。五药组合主要包括陈皮、白术、甘草、党参、茯苓；白术、陈皮、甘草、茯苓、黄芪；茯苓、法半夏、陈皮、白术、甘草；白术、陈皮、甘草、党参、黄芪等。六药组合主要包括茯苓、法半夏、陈皮、白术、甘草、黄芪；茯苓、法半夏、陈皮、白术、甘草、党参；白术、法半夏、陈皮、甘草、茯苓、黄芪等。可见许多经方出现在其中，如四君子汤、易功散、六君子汤、玉屏风散、二陈汤，这与COPD稳定期本虚标实有关，以虚为主，气（阳）虚、气阴两虚，常兼痰瘀［9］。治疗上肺脾同治，其原因主要与肺脾两脏的五行关系，痰、饮、水、湿等病理产物的生成有关。《素问·经脉别论》云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合於四时五藏阴阳，揆度以为常也”［11］。脾虚失运，精气输布失常，水湿内停，痰浊由生，治疗上多用茯苓、白术、陈皮、法半夏、党参之属。对药方面，如茯苓，白术配伍：白术甘以健脾补中，苦温补脾燥湿；茯苓甘以健脾渗利，淡以利湿，健脾补中。二药配伍，一燥一渗，燥湿与渗湿相结合，使水湿除，水湿则有出路而脾气健，脾气得健而水湿自消。三药配伍方面，如白术、党参、茯苓组合，在白术、茯苓的基础上加用党参，党参性平，味甘能补，可健脾益肺，三药配伍可增强健脾益气的功效，特别是增强了对肺脾的补益作用，对脾肺气虚，咳嗽虚喘有较强作用。四药配伍方面，如白术、陈皮、党参、茯苓，在白术、茯苓、党参基础上，增加了陈皮，陈皮性温，味辛、苦，可健脾和胃，行气宽中，降逆化痰，四药合用，增强了健脾化痰之功效，同时陈皮辛散温通，可行气理气，入脾肺，既能行散肺气壅遏，又能行气宽中，用于肺气拥滞、胸膈痞满及脾胃气滞、脘腹胀满等症。五药配伍方面，如陈皮、白术、甘草、党参、茯苓，在四药基础上加用甘草，实则为易功散，甘草味甘能补，可补脾益气，滋咳润肺，五药合用可益气补中，理气健脾。六药组合，如茯苓、法半夏、陈皮、白术、甘草、党参，在五药基础上加用半夏，实则为六君子汤，法半夏辛散温燥有毒，入脾胃、肺经，能行水湿，降逆气，而善祛脾胃湿痰，六药合用可益气健脾，燥湿化痰。

同时，研究发现一些新的药物组合，如黄芪、丹参；黄芪、桑白皮；黄芪、丹参、法半夏；黄芪、当归、党参；陈皮、白术、甘草、党参；白术、陈皮、茯苓、黄芪；白术、法半夏、陈皮、黄芪；白术、陈皮、甘草、党参、黄芪；茯苓、法半夏、陈皮、甘草、党参；茯苓、法半夏、陈皮、白术、甘草、黄芪；白术、陈皮、甘草、党参、茯苓、黄芪。新的药物组合主要有以下特点。1）标本兼顾。如黄芪、丹参、法半夏药物组合，可兼顾COPD气虚之本，以黄芪补益肺脾以扶正，兼祛除痰瘀之功，以丹参以活血化瘀，法半夏以清肺化痰，三药配合攻补兼施，共成益气健脾，活血化痰之功。茯苓、法半夏、陈皮、白术、甘草、黄芪组合，在二陈汤的基础上，加用黄芪、白术以补益肺脾，增强扶正之功，从而标本同治。2）加强扶正。如黄芪与丹参的两药配伍；黄芪味甘性微温，归肺、脾、肝、肾经，可补气固表，托疮生肌；丹参味苦，性微寒，归心、肝经，可活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神，二药合用气血同调，即可补益肺脾之气，又可活血化瘀，对于COPD患者症见汗出、心悸，气喘，口唇紫绀等辨证为气虚血瘀证的患者具有较强作用。三药组合如黄芪、当归、党参，以黄芪，党参补益肺脾，当归补血活血，气血双补，补气以生血，补血以养气，三药合用以增强益气补血活血之功。

总之，COPD稳定期的用药是以扶正祛邪为主，扶正以补益肺脾气虚或气阴两虚为主，祛邪以清肺化痰、活血化瘀为主。通过探讨其用药规律，有助于发现既往未发现的药物组合，从而指导中西医结合诊疗，提高临床疗效。

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表1　肺组织中Caspase3表达测定结果（±s）

表1　肺组织中Caspase3表达测定结果（±s）

与模型组比较，*P＜0.05。

组别n正常组8模型组8西药组8 Caspase3 0.77±0.10*0.84±0.09 0.66±0.18*中药高剂量组80.74±0.09*中药中剂量组80.71±0.11*中药低剂量组80.64±0.12*

近年来，利用光学和电子显微镜发现本病患者均存在不同程度的上皮损伤、气道上皮结构紊乱、杯状细胞脱离附着部位、上皮通透性增加以及上皮下胶原过度沉积。而支气管上皮细胞脱落与损伤的机制是细胞凋亡增加所致［7］。细胞凋亡过程的中心环节是半胱氨酸蛋白酶类的级联激活。这类蛋白酶是细胞凋亡的执行分子，并且主要在细胞凋亡的执行阶段起重要作用。它们通过切断与周围细胞的联系，重建细胞骨架，关闭DNA的修复与复制，破坏DNA与核结构，诱导凋亡小体形成等，是执行凋亡的最终途径。研究发现，在Caspase家族成员中，Caspase3是各种细胞凋亡刺激因子激活的Caspase家族中最关键的蛋白酶，其与细胞凋亡最为相关。因为它位于两条细胞凋亡信号传导通路的中心位置之上，活化后可以直接参与切割细胞多种结构蛋白和功能蛋白，最终引起细胞以凋亡的形式解体，因此，Caspase3不仅很好地反应细胞凋亡的程度［8］。并且参与细胞凋亡的较晚期阶段［9］是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路。此外研究显示Caspase-3的表达在哮喘、非哮喘肺部疾病以及非肺部疾病患儿中存在显著差异［10］。

实验结果表明，运用OVA肌注配合佐剂氢氧化铝腹腔注射，后期OVA溶液进行多次雾化攻击，建立CVA大鼠模型操作简单，重复性好，造模时间较短，为本课题研究采用。运用HE染色方法，高倍镜下观察模型组大鼠肺组织病理变化，出现支气管壁增厚，并且由很多炎性细胞，例如淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜中性粒细胞浸润，呈灶状分布，淋巴组织增生，肺泡隔水肿、增厚，肺泡腔有脱落的肺泡上皮细胞。而应用药物干预后，大鼠模型肺组织水肿及炎细胞浸润明显缓解。此外，模型组肺组织气道上皮细胞上Caspase3表达升高，明显高于正常组，通过药物治疗后其表达可下降。表明在CVA发病过程中存在气道上皮细胞的凋亡增加，这是气道上皮细胞损伤、脱落的主要表现方式。综上所述，中药可以通过抑制Caspase3的表达来减少气道上皮细胞凋亡，保护气道上皮的完整性，缓解气道黏膜损伤，最终缓解气道炎症，减少气道重塑。肺组织气道上皮细胞上Caspase3表达有助于对CVA病情的了解判断，可作为观察药物疗效的指标之一。

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（收稿日期2015-04-13）

Analysis of the Composing Principle of Treating Stable COPD Based on Association Rules

WU Jianjun，LI Xin，QIN Feng.
The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

Objective：To discuss the commonly used drug prescription rule of TCM in the treatment of stable COPD.Methods：TCM compound，with clinical effects in the main treatment of stable COPD，published in January 1991 to December 2103 on the journal，was taken into study，to analyze its association rules on the drug and explore the commonly used drug prescription rule of TCM in treatment of stable COPD.Results：The couplet medicines with higher reliability in the composing principle of treating stable COPD based on association rules was Astragalus and windbreak；three drug combination was Astragalus，Fangfeng and Atractylodes macrocephala；four drug combination was the white atractylodes rhizome，tangerine peel，liquorice and Radix Codonopsis；five drug combination was the white atractylodes rhizome，tangerine peel，liquorice，Radix Codonopsis and Poria cocos；six drug combination was the white atractylodes rhizome，Rhizoma Pinelliae，tangerine peel，liquorice，Poria and Radix astragali.Conclusion：The medication is mainly to strengthen the body resistance and to eliminate pathogenic factors in treating stable COPD.Strengthening the body resistance is mainly to tonify the lung and spleen deficiency；eliminating pathogenic is mainly to clear lung，eliminate phlegm，and promote blood circulation.

Stable COPD；Composing principle；Association rules；TCM

R563.9

A

1004-745X（2015）10-1731-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.013

2015-05-12）

北京市中医药科技资助项目（No.JJ2013-55），北京中医药大学自主选题（No.2014-JYBZZ-JS-066）

（电子邮箱：qinfeng1232208@sina.com）