阿替普酶联合依达拉奉治疗急缺血性卒中患者的临床研究

朱立勋　陆学胜*　耿瑞慧　李克良

（1 上海同仁医院神经内科，上海 200336；2 武警8640部队医院内一科，河北 定州 073000）

阿替普酶联合依达拉奉治疗急缺血性卒中患者的临床研究

朱立勋1陆学胜1*耿瑞慧2李克良1

（1 上海同仁医院神经内科，上海 200336；2 武警8640部队医院内一科，河北 定州 073000）

目的 评价重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）联合依达拉奉静脉治疗对发病4.5 h内急性脑梗死的疗效和安全性。方法 将我院2010年～2014年神经内科收治的80例急性脑梗死患者分为试验组及对照组，其中试验组32例、单用rt-PA组48例。2组患者均采用阿替普酶抗凝治疗，观察组患者加用依达拉奉治疗。评价2组治疗后28 d的疗效，包括神经功能缺损评分（NIHSS），同时观察再脑出血发生率及病死率。结果2组患者28 d有效率差异有统计学意义（P＜0.05）；2组脑出血（症状性脑出血+非症状性脑出血）发生率分别为12.5%、14.5%差异无统计学意义；2组病死率分别为0、14.5%，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论依达拉奉联合阿替普酶治疗急性脑梗死，可改善患者神经功能，效果满意，该治疗方法是安全有效的，值得推广应用。

脑梗死；重组组织型纤溶酶原激活剂；依达拉奉

2013年研究结果显示，对中国急性脑梗死患者行rt-PA溶栓时间窗延长至4.5 h是安全有效的［1］。再灌注损伤、脑出血转化是影响溶栓治疗预后的主要因素。易达拉奉可减轻再灌注损伤，抑制rt-PA诱导出血性化转化。然而，对急性脑梗死患者行rt-PA联合易达拉奉治疗的临床有效性及安全性等方面的研究相对较少。

1　资料与方法

1.1一般资料：病例选择从2010年11月至2014年11月在上海市同仁医院神经内科住院治疗的80例首次发病的急性脑梗死患者。所有患者均符合全国第四届脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准。rt-PA静脉溶栓的适应证及禁忌证综合采用2007年美国成人缺血性卒中急性期处理指南制定的标准［2］。

入组标准：①年龄18～80岁；②发病至给药时间在4.5 h内；③NIHSS≥4分；④脑功能损害的体征持续存在超过1 h；⑤头颅CT排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；⑥患者或家属签署知情同意书。排除标准：①既往有颅内出血病史；最近3个月之内有头颅外伤史；3周内有泌尿道或胃肠出血史；近2周内有外科手术病史；1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺术；②近3个月内有心肌梗死或脑梗死病史，且mRS评分＜2分；③严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病患者；④体检发现有外伤（如骨折）或活动性出血的证据；⑤已口服抗凝药，且INR＞1.5；48 h内接受过肝素治疗；⑥血小板计数低于100×1012；⑦血糖＜2.7 mmol/L；⑧收缩压＞180 mm Hg，或舒张压＞100 mm Hg；⑨妊娠者；⑩卒中发作时伴有癫痫。根据患者意愿分为rt-PA组48例（对照组）、rt-PA+依达拉奉32例（试验组）。2组性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、房颤病史等基线资料比较无差异，具有可比性。2组患者的基线资料比较见表1。

1.2方法：rt-PA（爱通立，德国Boehringer Ingelheim公司）溶栓团注剂量为0.6～0.9 mg/kg×10%，3～5 min内静脉团注，余下部分溶于250 mL生理盐水中60 min内静脉滴注。试验组在此基础上加用易达拉奉（必存，南京先声药业）30 mg溶于100 mL生理盐水中，2次/天，连续使用2周。在溶栓过程中行心电监护，严密观察皮肤、牙龈、消化道、黏膜、泌尿道等是否有出血并发症。溶栓24 h后口服肠溶阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d治疗，24 h后复查头颅CT。共治疗28 d。观察两组患者治疗前后神经功能NIHSS评分及28 d后的NIHSS评分、28 d内的脑出血转化及死亡例数。

1.3疗效标准：应用NIHSS及mRS评分量表，在溶栓前、溶栓后24 h、28 d分别进行评分。根据NIHSS评分计算神经功能改善率：神经功能改善率=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。疗效判定：①痊愈及基本痊愈：神经功能改善率91%～100%；②显著进步：神经功能改善率46%～90%；③进步：神经功能改善率18%～45%；④无变化：神经功能改善率17%以内；⑤恶化：神经功能缺损评分增加18%以上；⑥死亡。总有效率=（痊愈+基本痊愈+显著进步+进步）/总例数×100%。安全性的判定：对治疗后28 d内的脑出血发生率、病死率进行评定。

表1　2组患者的基线资料比较（）

表1　2组患者的基线资料比较（）

项目　试验组（n=32）　对照组（n=48）　P值性别（女性）　9　14　0.920年龄（岁）　59.53±9.27　59.62±8.77　0.964高血压病史（%）　18　30　0.576糖尿病史（%）　16　32　0.426冠心病史（%）　8　13　0.836房颤病史（%）　9　14　0.920合并TIA（%）　7　12　0.748收缩压（mm Hg）　141.09±13.12　144.25±14.45　0.324舒张压（mm Hg）　84.53±9.19　82.88±10.18　0.461溶栓前血糖（mmol/L）　5.85±1.51　.6.15±1.82　0.444 LDL（mmol/L）　3.11±0.67　3.22±0.78　0.518 TC（mmol/L）　4.56±0.92　4.65±1.03　0.694 TG（mmol/L）　1.74±0.83　1.94±0.86　0.289 NIHSS评分　9.97±2.56　10.63±2.57　0.265 mRS评分　4.45±0.72　4.55±0.90　0.587

1.4统计学方法：用SPSS15.0统计软件。对符合正态分布数值以均数±标准差表示；正态分布资料两组间比较采用t检验；两组间率的比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2组患者治疗后28 d的NIHSS评分分别与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。2组患者治疗后28 d有效率的差异有统计学意义（χ2=7.619，P=0.006＜0.05）。见表3。在安全性评价方面，试验组4例发生脑出血，无死亡发生，对照组7例发生脑出血，7例死亡，脑出血发生率两组无差异，病死率比较差异有统计学意义（χ2=5.114，P=0.038＜0.05）。

表2　2组治疗前后NIHSS的比较（，分）

表2　2组治疗前后NIHSS的比较（，分）

组别　例数　溶栓前　治疗28 d后　P值试验组　32　9.97±2.56　4.50±1.88　0.00对照组　48　10.63±2.57　4.58±1.97　0.00

表3　2组28 d疗效比较（n）

3　讨　论

1977年Abtrup等提出的脑缺血半暗带概念为急性脑梗死溶栓治疗提供了理论依据。采用rt-PA溶栓静脉溶栓治疗急性脑梗死安全有效［3］，基于（ECASS）Ⅲ研究及Lancet研究，美国心脏学会（AHA）与美国卒中协会（ASA）推荐，将溶栓时间窗延长至发病后3～4.5 h。2013年的研究结果显示我国溶栓时间窗延长至脑卒中起病后4.5 h是同样安全有效的［1］。然而，再灌注损伤、溶栓后脑出血转化仍是影响溶栓治疗预后的主要因素。急性期给予rt-PA溶栓虽然可以挽救缺血半暗带，但再灌注损伤引起细胞凋亡及出血转化。易达拉奉是目前临床广泛使用的一种最强自由基清除剂。但对急性脑梗死患者在行rt-PA溶栓同时联合易达拉奉抗自由基治疗临床研究较少报道。

本研究结果提示易达拉奉联合rt-PA溶栓组与单用rt-PA溶栓组患者治疗前后神经功能均有明显改善，但联合用药组患者的治疗有效率明显高于单用rt-PA溶栓组。我们认为，rt-PA溶栓后患者神经功能的改善与易达拉奉的抗缺血再灌注损伤有关。

脑梗死后出血转化发病机制与血脑屏障破坏及缺血-再灌注损伤有关［4］，在本研究中，两组患者的脑出血发生率无明显差异，可能与本研究量小有关。而在有关病死率的研究中，本试验发现两组患者病死率有明显差异，提示易达拉奉联合rt-PA溶栓在降低患者病死率方面具有优势。

综上所述，易达拉奉联合阿替普酶治疗急性脑梗死，可改善患者神经功能，效果满意，该治疗方法是安全有效的，但由于本研究小样本研究，有关易达拉奉联合rt-PA溶栓还需进一步的研究。

［1］Liao XL，Wang CX，Wang YL，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 h after acute stroke in Chinese patients［J］.CNS Neurosci Ther，2013，19（1）:43-47.

［2］Adams H，Delzoppo G，Alberts M，et a1.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council，Clinical Cardiology Council，Cardiovascular Radiology an d Intervention Council，and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups:The American Academy of Neurology afirms the value of this gu ideline as an educational tool for neurologists［J］. Stroke，2007，38（5）:1655-1711.

［3］王玉维.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床疗效观察［J］.中国医药指南，2014，12（34）:207-208.

［4］Hiraga A.Prediction of hemorrhagic transformation in ischemic stroke［J］Neuroepidemiology，2009，33（3）:266-267.

Clinical Study of the Effect of Edaravone Combined with Alteplase on Acute Cerebral Infarction

ZHU Li-xun1， LU Xue-sheng1*， GENG Rui-hui2， LI Ke-liang1
（1 Department of Neurology， Tongren Hospital， Shanghai 200336， China； 2 No.1 Department of Neurology， Hospital of Corps 8640， Chinese People's Armed Police Forces， Dingzhou 073000， China）

Objective To evaluate the eficacy and safety of combinedtherapy of recombinant tissue plasminogen activator（rt-PA） and edaravon in patients with acute cerebral infarction within 4.5 hours of onset. Methods Eighty pationts with acute cerebral infarction in our hospital in 2010-2014 damitted into observation group ang control groups:combined edaravon therapy group which included 32 patients，patients，the rt-PA group included 48 patients，two groups pationts were treated with alteplase antcoagulant therapy， the observation group were added with edaravone treatment. The outcome scores were evaluated according to the National Institute of Heath Stroke Scale（NIHSS） before treatment and 28 days after symptom onset，and the hemorrhagic transformation and death as the safety indicators were evaluated. Result There were significant diferences in eficacy outcome rate between 2 groups at 28 days（P＜0.05）.The incidence of mortalitin in each group was 0， 14.5% respectively and there were significant diferences between 2 groups （P＜0.05）.There were no significant diferences between 2 groups in the incidence of cerebral hemorrhage （symptomatic and non-symptomatic intracerebra| hemorrhage） in each group（P＞0.05）. Conclusion Edaravone combined alteplase treatmeng of acute cerebral infarction can improve neurological function in patients with satisfactory results， so the combined therapy is safe and efective and it is worth in clinical practice.

Acute cerebral infarction； Alteplase； Edaravone

R743.33

B

1671-8194（2015）16-0036-02