农业院校化学制药工艺学案例教学

郝双红等

【摘要】本文以新型高效除草剂烟嘧磺隆为例，结合文献及作者研究，从化学制药工艺学案例教学角度，提出了该药工艺路线设计及选择思路，并对其工艺原理及过程进行了解释，同时绘制了工艺流程，相关内容为农业院校化学制药工艺学案例教学提供了一个范例。

【关键词】化学制药工艺学 烟嘧磺隆 合成工艺 案例教学

【中图分类号】G64 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2015）10-0164-02

“化学制药工艺学”是制药工程专业的一门核心课程，目前常见教科书有赵临襄和王亚楼分别编写的《化学制药工艺学》两个版本、以及元英进和王效山等分别编写的《制药工艺学》两个版本。上述教材中化学药物合成实例都是常见药物如奥美拉唑、氯霉素等，这对培养学生制药工艺研究素养具有重要意义。我国有一部分制药工程专业设置在农业院校[1]，其学科基础是农药学，对我国农药制药人才培养具有重要作用。目前这些专业“化学制药工艺学”教学缺乏农药实例，难以满足农药特色教学需求。虽然有介绍农药生产技术的著作如《农药生产与合成》等，但其大多以工具书的形式编写，具体实例理论知识较少，如缺乏合成路线设计及选择、合成工艺原理及工艺过程研究等，作为教学内容感觉不足。烟嘧磺隆（下图结构Ⅰ）是一种高效低毒磺酰脲类除草剂[2]，其结构特征性强，使用广泛。作者在自己前期研究的基础上，结合文献，介绍其合成工艺知识，这可为农药特色制药工艺学教学提供一个范例。

1.工艺路线的设计与选择

根据药物结构剖析原则[3]，（1）烟嘧磺隆结构左边为吡啶环，中间为磺酰脲，右边为嘧啶环。（2）吡啶环3-位酰胺基是易拆键，2-位磺酰基左边连接吡啶环，右边是磺酰胺键，都是易拆键。嘧啶环2-位脲键是易拆键。（3）常见吡啶衍生物较多，有烷基吡啶、氯代吡啶等，可以选择合适吡啶衍生物通过官能团转化来构建。嘧啶环衍生物较少，可供选择的嘧啶环原料不多，可通过反应构建；该嘧啶环右边含丙二酸二甲酯结构，左边含脲结构，不难设计其合成方案。

根據上述结构解析，烟嘧磺隆结构构建思路如下：（1）吡啶环3-位酰胺可以通过烟酸经烟酰氯与二甲胺反应制备。（2）吡啶环2-位磺酰基易让人联想到磺化反应，但其亲电取代反应类似于硝基苯，再加上3-位酰胺基吸电作用，磺化反应只能发生在β位（即5-位）上；同理，吡啶2-位电子云密度较小（2-氯吡啶与2-硝基氯苯相似），易与亲核试剂作用，可以2-氯吡啶先与Sx-反应，引入硫原子后再氧化成磺酰基。（3）磺酰脲从左至右可以依次看作磺酰胺、酰胺结构，磺酰胺可通过磺酰氯与氨基反应制备，脲可以通过氨基与光气或碳酸二酯反应，也可以通过氨基与异氰酸酯加成制备。（4）嘧啶环3-位含有氨基，可以通过胍与丙二酸酯缩合一步形成。

从上述逆合成分析可以看出，烟嘧磺隆的合成可以分4步完成。第一步，先由2-氯烟酸制得2-氯烟酰氯，再与二甲胺反应制得N，N-二甲基-2-氯烟酰胺（Ⅳ）；第二步，（Ⅳ）先经巯基化反应制得N，N-二甲基-2-巯基烟酰胺，巯基再经氯磺化、磺酰胺化制得N，N-二甲基-2-氨基磺酰基-烟酰胺（Ⅲ）；第三步，（Ⅲ）再转化为较活泼的N，N-二甲基-2-烷氧甲酰基氨基磺酰基-烟酰胺（Ⅱ）；第四步，Ⅱ再与氨基嘧啶缩合得烟嘧磺隆（Ⅰ）。

2.N，N-二甲基-2-氯烟酰胺的合成

2.1工艺原理及过程

2.1.1 工艺原理

羧酸常见酰氯化试剂[5]有：卤化磷（PX3、PX5、POX3）和SOX2，五氯化磷活性高，适于具吸电子基芳酸的反应，反应会生成POCl3，需分馏除去，要求与产物沸点有较大差距。三氯化磷和POCl3活性依次减弱，适用于脂肪酸和活性更高的羧酸盐反应制备酰氯。氯化亚砜是最常用而有效的试剂，它沸点低、易蒸馏回收，反应生成的二氧化硫和氯化氢易逸去，反应无残留副产物。

用羧酸和氯化亚砜制备酰氯，羧酸中羟基上的氧首先进攻氯化亚砜中的硫原子，形成中间体，接着另一个氯原子进攻羰基碳，生成酰氯[4]。二甲胺是一个强亲核试剂，首先进攻羰基碳形成四面体结构中间体，然后发生电荷转移，生成酰胺。

2.1.2工艺过程

将2-氯烟酸、稍过量氯化亚砜、催化量DMF及1，2-二氯乙烷悬浮体系在干燥环境下搅拌加热回流，直至2-氯烟酸完全转化酰氯。（注：反应中有大量酸性气体SO2和HCl产生，需分离吸收）取过量二甲胺水溶液，冰浴冷却至5 ℃以下，搅拌下将上述酰氯二氯乙烷溶液滴入其中，控制过程温度低于5 ℃。滴完后，反应混合物自然升至室温，继续搅拌1h。分出有机相，减压浓缩，回收二氯乙烷套用。水相含大量二甲胺盐酸盐，需回收利用。[6]

2.2 反应条件及影响因素

2.2.1物料配比及浓度

物料配比对可逆反应、平行反应等影响较大，会影响反应方向、选择性及收率，需根据反应具体情况选择合适配料比。酰氯化反应简单，在适宜反应条件下基本无副反应，2-氯烟酸价格较高，要尽量使其完全转化，另氯化亚砜遇水易分解，故配料比要大于理论值。文献[6]中氯化亚砜既是反应物，又兼做溶剂，使用量3：1（氯化亚砜：2-氯烟酸）。酰胺化反应会生成一分子氯化氢，其也会与二甲胺反应，故二甲胺需2倍量以上，文献[6]使用量2.5：1（二甲胺：2-氯烟酰氯），消耗量较大，这会增加成本及三废处理负担，可加入适量氢氧化钠等缚酸剂替代二甲胺与氯化氢反应。

2.2.2 溶剂

氯化亚砜氯化反应可用石油醚、苯类、二硫化碳、氯代烃等溶剂。本反应原料2-氯烟酸活性较弱，反应需在较高温度下进行，选择溶剂时要考虑溶剂沸点。文献[6-8]选择氯化亚砜兼做溶剂，或以氯仿、甲苯作溶剂。以氯化亚砜兼做溶剂，减少了物料种类，但消耗量增加；氯仿沸点较低，反应温度受到限制，反应耗时较长；用甲苯作溶剂，反应温度较高，反应时间可缩短。

為避免酰氯水解，应选择对酰氯溶解度大且不溶于水的有机溶剂，文献有使用甲苯或二氯甲烷作溶剂的。由于酰氯不稳定，可将酰氯化与酰胺化连起来进行，如选择甲苯或1，2-二氯乙烷作溶剂，使用稍过量氯化亚砜，酰氯化结束后，直接将其滴入二甲胺水溶液，或向其中通入二甲胺气体，这样可简化第一步后处理步骤。

2.2.3 催化剂

吡啶、DMF、ZnCl2等都可作为氯化亚砜酰氯化的催化剂，吡啶有恶臭味，氯化锌易潮解，DMF是常用溶剂，性质稳定，水溶性强，反应后易水洗除去。作者研究发现，用DMF作催化剂，在二氯乙烷中加热回流，反应体系约20min即可澄清（表明反应基本进行完全），无催化剂反应则需要3-4h。

2.2.4温度

2-氯烟酸为具吸电子取代基的芳香羧酸，氯代反应活性较弱，反应需在较高温度下进行，文献工艺在氯化亚砜（bp 79 ℃，反应时间4h）、氯仿（bp 61 ℃，反应时间6h）或甲苯（bp 110 ℃，催化下反应时间2h）中回流，反应温度高，反应速度快。酰氯酰胺化反应较容易，该反应为放热反应，为了避免酰氯水解等副反应发生，反应过程需在较低温度下进行（低于5℃）。

2.2.5反应终点判定

酰氯化反应中，如选择1，2-二氯乙烷作溶剂，2-氯烟酸在其中溶解度较小，反应开始时为悬浮体系；产物2-氯烟酰氯溶解度大，随着反应进行，悬浮物逐渐减少，反应接近完成时，反应液澄清。也可用硅胶薄层检测，2-氯烟酸极性强于2-氯烟酰氯，比移值较小，用二氯甲烷：甲醇（15：1）展开，紫外灯（254 nm）下观察，如果体系中2-氯烟酸消失，表明反应结束。

2.2.6注意事项

氯化亚砜及产物酰氯均易水解，反应过程及后处理应尽量保持物料处于干燥状态。酰氯易水解，为了保证和二甲胺反应，需将酰氯二氯甲烷溶液滴入二甲胺水溶液中，不能颠倒加料顺序，这样可保证二甲胺始终处于过量状态，降低了酰氯水解机会。

2.2.7存在问题及解决方法

用氯化亚砜氯化，会生成二氧化硫和氯化氢混合气体，这两种气体均呈酸性，对设备及环境影响较大，需回收处理。理论上讲，反应生成的二氧化硫和氯化氢的摩尔比为1：1，要回收利用，需将二者分离处理，比较麻烦。

三光气[CO（OCCl3）]化学名称二（三氯甲基）碳酸酯，熔沸点较高，毒性低，反应条件温和，选择性强，使用方便，可替代光气发生多种反应，其中酰氯化反应生成副产物为氯化氢和二氧化碳，直接用水吸收可得盐酸溶液，后处理简单[9]。作者以固体光气为氯化试剂，摸索了将2-氯烟酸制成2-氯烟酰氯的工艺，反应收率可达94%，纯度99%。

2.3 三废及治理

第一步反应生成二氧化硫和氯化氢气体混合物，专利[10]利用二者在水中溶解度不同，先用水吸收氯化氢制备盐酸，再用碳酸钠溶液吸收二氧化硫制备亚硫酸氢钠。第二步反应结束，有机相浓缩回收二氯甲烷，下次反应套用；水相含二甲胺及二甲胺盐酸盐，用烧碱碱化后蒸馏，可回收套用，废水蒸馏，回收氯化钠，水可套用。

2.4 工艺流程

参考文献：

[1]郝双红， 赵传德. 农业院校制药工程专业建设浅见， 考试周刊， 2009. （37）：67-68

[2]翁建全，谭成侠，沈德隆. 高效除草剂烟嚓黄隆的合成综述.2003，34（4）：5-6

[3]赵临襄.化学制药工艺学.北京：中国医药科技出版社，2003，14

[4]邢其毅， 裴伟伟， 徐瑞秋， 裴坚. 基础有机化学（第二版）. 北京： 高等教育出版社， 1997， 591

[5]闻韧.药物合成反应（第二版）. 北京：化学工业出版社， 2003，40

[6]杨荣国. 超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆的合成研究. 杭州： 浙江工业大学， 2006

[7]李翔，王耀良，张海虹，朱新荣，朱长武. 烟嘧嘧隆的合成. 现代农药，2006，5（3）：13-16

[8]孙健，彭学伟. 烟嘧磺隆中间体2-氨基磺酰基-N，N-二甲基烟酰胺的合成研究. 化学与生物工程，2011，28（9）：47-48

[9]邢凤兰，徐孙见，徐群.三光气法合成丙酰氯的研究，精细与专用化学品，2006，14（13）：14-15，25

[10] 褚平忠，孟云龙.一种氯化氢和二氧化硫混合气体的分离回收方法，CN201110316612，2011.10.18