阿托伐他汀及免疫球蛋白联合应用对慢性心力衰竭患者免疫调节和炎性反应的影响

余成 张红 洪萍

阿托伐他汀及免疫球蛋白联合应用对慢性心力衰竭患者免疫调节和炎性反应的影响

余成 张红 洪萍

目的 探讨阿托伐他汀及免疫球蛋白联合应用对慢性心力衰竭（CHF）患者的免疫调剂和抗炎性反应的影响。方法 选取2012年4月至2014年4月本院心血管病中心收治的CHF患者80例作为研究对象，按照治疗方式分为常规组（A组）20例、阿托伐他汀组（B组）20例、免疫球蛋白组（C组）20例、阿托伐他汀+免疫球蛋白组（D组）20例。测定左心室射血分数（LVEF）、心肌酶指标、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-18（IL-18）。结果 经过治疗，四组CHF患者的心肌酶指标、IL-10、TNF-α、IL-6和 IL-18浓度均显著降低（P＜0.05），D 组［依次分别为（37.74±6.33）IU/L、（36.18±4.54）IU/L、（184.94±16.44）IU/L、（23.24±1.66）IU/L、（59.15±7.25）pg/ml、（174.26±20.43）ng/L、（11.32±2.11）ng/L、（41.18±5.33）pg/ml］与其他三组相比下降尤为显著（P＜0.05）。治疗后四组 CHF 患者 LVEF 均显著升高，D组［（52.15±6.13）%］升高尤为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 阿托伐他汀及免疫球蛋白联合应用于CHF患者可起到免疫调剂和抗炎性反应的作用，对控制CHF患者病情发展具有积极意义。

阿托伐他汀；免疫球蛋白；慢性心力衰竭；免疫调剂；抗炎性反应

【Key words】Atorvastatin；Immune globulin；Chronic heart failure；Immune adjustment；Anti inflammatory reaction

慢性心力衰竭（CHF）是由于心肌收缩力减弱或舒张功能障碍，心排血量减少，不能满足机体组织细胞代谢需要，同时静脉血回流受阻，静脉系统淤血，引发血流动力学、神经体液的变化，从而出现一系列的症状和体征[1]。近几十年来，CHF的病因和治疗方式均发生了很大变化。除了神经内分泌系统激活以外，免疫系统的激活，尤其是细胞因子网络的失衡在CHF的进展中也发挥重要作用。因此神经-内分泌-细胞因子网络的失衡很可能是CHF过去未被认识的病理生理机制[2]。本研究通过对慢性心力衰竭患者联合应用阿托伐他汀及免疫球蛋白，观察心肌酶和白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-18（IL-18）水平，探讨其对慢性心力衰竭患者炎性反应、免疫调节的影响及其机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年4月至2014年4月本院心血管病中心收治的CHF患者80例作为研究对象，年龄 18～75（53.6±12.4）岁，其中男性 47例，女性33例。按照治疗方式不同将其分为常规组（A组）20例、阿托伐他汀组（B组）20例、免疫球蛋白组（C组）20例、阿托伐他汀+免疫球蛋白组（D组）20例。所有研究对象均经体检、X线胸片、超声心动图等检查，左室射血分数≤40%，CHF诊断明确，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级。排除标准[3]：①急、慢性感染，炎症性疾病者；②自身免疫性疾病患者；③近期不稳定型心绞痛及急性心肌梗死患者（3个月以内）；④风湿性疾病近期有风湿活动（3个月以内）；⑤糖尿病、甲亢或其他内分泌疾病者；⑥近期使用影响免疫反应药物（如皮质激素）者；⑦明显肝、肾功能不全者；⑧肿瘤患者；⑨妊娠妇女；⑩β受体阻滞剂禁忌证者。四组间性别及年龄等临床资料未见统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。所有患者均签署患者知情同意书。

1.2 方法 A组给予常规抗心衰治疗；B组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀，1次/d，每次40 mg，服用 14 d；C 组分别在第 1、3、5、9、14 d，于常规治疗基础上静脉输注免疫球蛋白（IVIG）0.4 g·kg-1·d-1；D组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀加IVIG，用法同上，应用14 d。第15天空腹采静脉血5 ml，以4000 r/min离心5 min，分离血浆并置于-20℃冰箱内备用，用于各项指标的检测。

1.3 检测指标 所有研究对象在治疗前和治疗后第15天均采集静脉血，进行各项指标检测。心肌酶的检测：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、磷酸肌酸激酶（CK）、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）及乳酸脱氢酶（LDH），采用全自动生化分析仪（贝克曼库尔特AU5800系列）测定；IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18采用放射免疫法测定。上述主要试剂均购自eBioscience公司，操作严格按照说明书步骤进行。左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末内径（LVEDD）采用超声心动图仪（无锡科美达医疗科技有限公司）进行检测。

1.4 统计学方法 应用统计学软件SPSS 19.0对所得数据进行统计学处理。计量资料以±s表示，采用t检验，多个样本均数比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组CHF患者治疗前、后超声心动图指标比较经过治疗，四组CHF患者的LVEF、LVEDD均显著改善（P＜0.05）。D组 LVEF、LVEDD与A组、B组和C组比较，优势显著，差异有统计学意义（P＜0.05），说明阿托伐他汀+免疫球蛋白联合应用CHF患者可显著提高LVEF及降低LVEDD。见表1。

表1 四组患者治疗前、治疗15 d后超声心动图指标比较（±s）

表1 四组患者治疗前、治疗15 d后超声心动图指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与D组比较，bP＜0.05

LVEF（%） LVEDD（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 20 34.33±4.61 43.72±5.54ab 64.17±7.47 61.31±5.95abB 组 20 34.45±4.79 46.75±5.84ab 63.74±7.53 56.64±5.73abC 组 20 34.63±4.71 48.54±6.07ab 63.93±7.84 55.47±5.66abD 组 20 34.55±4.56 52.15±6.13a 64.36±7.59 53.41±5.44a组别 例数

2.2 四组CHF患者治疗前、后心肌酶检测结果比较 经过治疗，四组CHF患者的心肌酶指标（ALT、AST、CK、CK-MB）浓度均显著降低（P＜0.05）；D 组心肌酶指标与A组、B组、C组比较下降尤为显著，差异有统计学意义（P＜0.05），说明阿托伐他汀+免疫球蛋白联合应用可以显著降低CHF患者心肌酶指标浓度。见表2。

2.3 四组CHF患者治疗前后IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18浓度比较 经过治疗，四组CHF患者的IL-10、TNF-α、IL-6及 IL-18浓度均显著降低（P＜0.05）；D 组 IL-10、TNF-α、IL-6及 IL-18 浓度与 A组、B组、C组相比下降尤为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 四组患者治疗前、治疗15 d后心肌酶指标比较（±s，IU/L）

表2 四组患者治疗前、治疗15 d后心肌酶指标比较（±s，IU/L）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与 A 组比较，bP＜0.05；与 D 组比较，cP＜0.05

组别 例数 ALT（IU/L） AST CK CK-MB治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 20 197.19±25.22 55.22±7.21ab 271.27±27.69 53.95±7.76ab 254.31±20.19 201.04±18.76ab 87.26±10.32 43.29±5.28abB 组 20 195.75±24.37 46.24±7.08ab 268.97±28.14 47.25±7.01ab 251.24±19.33 194.59±18.34ab 85.15±10.64 36.16±4.62abC 组 20 196.25±26.07 44.18±6.71ab 273.07±27.94 44.39±6.28ab 255.25±21.43 191.58±17.66ab 86.65±9.97 32.11±3.95abD 组 20 198.03±27.11 37.74±6.33a 270.67±26.64 36.18±4.54a 253.19±20.79 184.94±16.44a 87.63±10.95 23.24±1.66a

表3 四组患者治疗前和治疗15 d IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18浓度比较（±s）

表3 四组患者治疗前和治疗15 d IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18浓度比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与D组比较，bP＜0.05

IL-10（pg/ml） TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） IL-18（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 20 176.41±19.17 86.96±9.79ab 271.47±30.55 220.27±26.24ab 21.64±2.44 17.93±2.99ab 94.26±10.34 49.57±6.17abB 组 20 172.93±18.98 73.44±9.22ab 274.09±31.28 196.39±23.97ab 21.73±2.53 15.36±2.81ab 95.28±10.94 46.92±6.06abC 组 20 177.22±19.62 66.59±8.72ab 272.25±29.75 186.12±21.68ab 21.33±2.57 14.12±2.43ab 93.75±9.99 45.33±5.47abD 组 20 175.99±20.07 59.15±7.25a 273.32±30.76 174.26±20.43a 21.59±2.49 11.32±2.11a 95.11±10.25 41.18±5.33a组别 例数

3 讨论

心力衰竭是涉及多器官的炎症疾病。心力衰竭中炎症细胞因子水平的提高，反映了炎症反应的激活。这些细胞因子除了来源于心肌本身外（不仅包括心肌细胞，而且包括心肌中的内皮细胞和成纤维细胞等），还可以由循环中的白细胞、血小板、内皮细胞、肺泡上皮细胞和肝脏等所释放。

在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF-α、IL-6、IL-10和 IL-18。TNF-α 主要由致敏的单核巨噬细胞产生，属于促炎细胞因子，不仅存在于外周血、内皮细胞和平滑肌细胞、梗死区及其临近区域，也存在于正常心肌细胞。其对心脏的影响表现为：①抑制心肌收缩力；②影响心肌重构；③促发心肌细胞凋亡。IL-6主要由血管内皮细胞和致敏的单核巨噬细胞产生，属于促炎细胞因子，是一种多功能的细胞因子，是细胞因子网络中的关键成分。国内外研究结果证实，CHF患者血浆中IL-6水平显著增高，且随CHF的加重而升高[4]。IL-10是一种抗炎细胞因子，主要由活化的B细胞、单核/巨噬细胞和辅助性T细胞亚群Th2细胞产生，TNF-α可刺激其释放。IL-10对CHF的心肌具有一定的保护作用。其作用机制可能为：①能明显抑制CHF患者受脂多糖刺激的外周血中单核细胞对TNF-α、白细胞介素-1（IL-1）和 IL-6 的合成，是TNF-α产生的一个强大的下调剂。②增加可溶性肿瘤坏死因子受体的释放，类似抗炎性细胞因子对心脏起保护作用。③能抑制巨噬细胞产生一氧化氮和氧自由基，从而减轻对心肌的损害。④在CHF过程中通过抑制单核细胞组织因子的表达，对抑制外源性凝血系统的激活具有潜在益处。关于CHF时血清IL-10水平的报道不完全一致，但其与TNF-α的比值是有意义的。研究发现[5]，在CHF后期，TNF-α水平可能没变化，而IL-10与TNF-α的比值却明显下降。这表明，抗炎因子（IL-10）与促炎因子（TNF-α）之间比例失衡要比单独TNF-α水平的变化更为重要。当发生CHF时，炎性细胞因子占据了优势，抗炎性细胞因子的增加不足以对抗炎性细胞因子介导的心肌损伤作用。IL-18是近年发现的一种前炎性细胞因子，主要由单核巨噬细胞产生，是IL-1家族中的一个新成员，能够诱导T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生干扰素γ，故称为干扰素γ诱导因子。越来越多的证据表明，IL-18在先天及后天免疫中均发挥作用[6]，且在炎性链中处于关键地位[7]。循环中IL-18水平与CK-MB峰值水平、低左室射血分数和进展性CHF的高发病率、心源性休克以及前壁心肌梗死密切相关[8]。Aukrust等[9]研究发现，CHF患者IL-18、IL-18受体α基因表达均上调，IL-18结合蛋白（IL-18内源性抑制因子）基因表达下调，血清中IL-18水平较健康对照组显著升高，且随访中死亡的CHF患者的IL-18水平较生存者更高。这表明IL-18可能作为免疫炎性反应的信号途径在CHF的病理生理过程中发挥重要作用。

本研究中阿托伐他汀+免疫球蛋白联合应用于CHF可有效提高LVEF和降低心肌酶指标（ALT、AST、CK、CK-MB）浓度，对 CHF患者起到有效的心肌保护作用。阿托伐他汀可抗炎、抗氧化，还可有效抑制心肌细胞凋亡和抑制炎性因子[10]；IVIG包含多克隆抗体，具有免疫调节作用，能改变炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡。其治疗心力衰竭的机制[11]包括：①阻滞吞噬细胞Fc段受体，下调Fc段受体亲和力。②中和自身抗体、病毒、细菌，调节细胞因子活性。③阻抑炎症细胞因子与内皮的黏附。④抑制细胞凋亡。⑤抑制树突状细胞功能及分化。⑥下调炎症细胞因子。⑦提高抗炎细胞因子。⑧升高LVEF。本研究中阿托伐他汀组和免疫球蛋白组的 IL-10、TNF-α、IL-6及 IL-18浓度与常规组相比也有明显降低，说明阿托伐他汀和免疫球蛋白均具有免疫调剂和抗炎性反应的作用，两者联用效果更佳。

综上所述，阿托伐他汀及免疫球蛋白联合应用于CHF患者可起到免疫调剂和抗炎性反应的作用，对控制CHF患者病情发展具有积极意义。

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The research of immune adjustment and anti inflammatory reaction of Atorvastatin combined immune globulin on chronic heart failure

YU Cheng，ZHANG Hong，HONG Ping.Heart center，Hainan Province People′s Hospital，Haikou 570311，China

ObjectiveTo discuss the immune adjustment and anti inflammatory reaction of Atorvastatin combined immune globulin on chronic heart failure（CHF）.MethodsChoose 80 patients with CHF in our hospital from Apr 2012 to Apr 2014 as the research object were divided into regular group 20 cases，control group A（Atorvastatin group）20 cases，control group B（immune globulin group）20 cases and observation group（Atorvastatin+immune globulin group）cases according to the treatment in different way.Detect the left ventricular ejection fraction（LVEF），myocardial enzyme indicators，interleukin-10（IL-10），tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（TNF-α），interleukin-18（IL-18）.ResultsAfter 15 days treatment，the concentrations of myocardial enzyme indicators，IL-10，TNF-α，TNF-α，IL-18 of the four groups of patients with CHF were significantly lower（P＜0.05）.Compared with the other three groups，the observation group（Atorvastatin+immune globulin group）［respectively（37.74±6.33）IU/L、（36.18±4.54）IU/L、（184.94±16.44）IU/L、（23.24±1.66）IU/L、（59.15±7.25）pg/ml、（174.26±20.43）ng/L、（11.32±2.11）ng/L、（41.18±5.33）pg/ml］reduced particularly remarkable（P＜0.05）.After treatment，the LVEF of the four groups of CHF patients were significantly increased，the observation group［（52.15±6.13）%］increased particularly remarkable，which is significant difference statistically significant（P＜0.05）.ConclusionAtorvastatin combined immune globulin on CHF patients can play the role of immune regulating and anti inflammatory reaction，which has a positive influence on the disease control of CHF patients.

海南省自然科学基金（项目编号：310136）

作者单位：570311 海南省海口市，海南省人民医院心脏中心

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.012

R541.6

A

1672-5301（2015）01-0043－04

2014-12-11）