比索洛尔联合非洛地平缓释片对心率偏快中青年高血压的双重治疗

袁克 钟柏英 周俊 蒋军军 朱永芝

比索洛尔联合非洛地平缓释片对心率偏快中青年高血压的双重治疗

袁克 钟柏英 周俊 蒋军军 朱永芝

作者单位：418000 湖南省怀化市，湖南医药学院临床医学系（袁克）；湖南医药学院附属第一人民医院心内科（钟柏英、周俊、蒋军军、朱永芝）

目的 观察比索洛尔合用非洛地平缓释片对中青年舒张压升高为主伴心率偏快的疗效和安全性。方法 选择2012年2月至2013年7月来湖南医药学院附属第一人民医院就诊，以1～2级舒张压升高为主、静息心率＞70次/min的中青年患者77例，随机分成观察组（38例）和对照组（39例）。观察组给予比索洛尔（2.5～5.0 mg，1次/d）和非洛地平缓释片（5 mg，1 次/d）；对照组仅给予非洛地平缓释片（5～10 mg，1 次/d）。比较两组治疗前后（8周末）的血压、心率及安全性。结果 ①观察组降压总有效率为94.7%（36/38），显著高于对照组的71.8%（28/39），差异有统计学意义（P＜0.05）。② 观察组降低坐位舒张压幅度和静息心率幅度均显著大于对照组［（18.5±6.4）mm Hg 比（9.3±5.3）mm Hg，（9.3±5.3）次/min 比（1.7±7.1）次/min］，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。③患者不良反应轻微，均在可耐受范围。结论 比索洛尔加非洛地平缓释片，对心率偏快的中青年高血压患者有降压和降心率的双重作用，不良反应轻微，值得临床推荐。

中青年；血压；心率；比索洛尔；非洛地平

中青年人群处于承受事业、家庭压力最重的时期，交感神经兴奋及肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，加上不良的生活方式，极易出现糖、脂等代谢异常[1]。由于多种因素相互作用，易发生心率增加和以舒张期血压升高为主的高血压，对重要靶器官造成损害[2]。因此，降低交感神经活性在高血压的防治中具有显著意义。本研究针对增压机制，选择比索洛尔与非洛地平缓释片，采用“先联合后加量”的用药模式，对38例心率偏快的中青年高血压患者的心率、血压情况及安全性进行观察，并与单用非洛地平缓释片的39例患者进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年2月至2013年7月来我院就诊的26～50岁1～2级高血压患者77例，入组患者均符合2010年中国高血压防治指南标准，停用原有降压药物1周，基线坐位舒张压90～110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），且坐位收缩压＜180 mm Hg。安静状态下记录心电图，且为窦性心律，≥70次/min。排除继发性高血压、不稳定型心绞痛、病窦综合征、Ⅱ度以上房室传导阻滞、糖尿病、明显肝肾功能损害等。所有患者均为适合β受体阻滞剂（βB）和二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）治疗的患者。入选对象均签署知情同意书，随机分成2组。观察组38例，男性28例，女性10例 ，平均年龄（41.2±8.4）岁，其中高血压1级10例、2级28例，高血压史1～20年。对照组共39例，男性27例，女性12例 ，平均年龄（40.7±4.3）岁，其中高血压1级13例、2级26例，高血压史2～18年。两组在性别、年龄、血压、心率、病程等方面，未见统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 受试者均1次/d，7∶00-9∶00口服下列制剂。观察组：比索洛尔（2.5 mg/片，成都苑东药业有限公司）1片＋非洛地平缓释片（5 mg/片，无锡阿斯利康公司）1片，治疗4周后降压效果不理想的患者比索洛尔用药剂量加倍。对照组：非洛地平缓释片1片，治疗4周后降压效果不理想的患者用药剂量加倍。两组加倍用药的条件：治疗4周后坐位舒张压＞90 mm Hg，且坐位心率≥60次/min。疗程均为8周，在观察期均不再服其他影响血压的药物。

1.3 观察内容 用药期间每2周复诊，由固定医生使用标准台式水银柱血压计测量。测量时间为每日 8∶00-10∶00，当天服药前，患者休息 15 min，测量坐位右上臂肱动脉血压2～3个读数，取平均值（收缩压和舒张压分别以KorotKoff第Ⅰ音及第Ⅴ音确定）。测坐位心率（1 min），询问并记录不良反应情况。8周末测量患者血压水平及静息心率。同时检测血糖、血脂、肝肾功能、电解质，监测12导联心电图，并记录不良反应。

1.4 疗效判定标准 参照卫生部“药物临床研究指导原则”规定[3]：①显效：舒张压下降≥10 mm Hg以上并降至正常，或下降20 mm Hg以上。②有效：舒张压下降未达10 mm Hg但降至正常，或下降10～19 mm Hg；或收缩压较治疗前下降30 mm Hg。③无效：未达到上述标准。

1.5 统计学方法 采用统计分析软件SPSS 10.0进行统计学分析。计量资料采用±s表示，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，治疗前后和组间差异比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 降压效果 治疗8周末，观察组降压总有效率为94.7%（36/38），显著高于对照组的71.8%（28/39），两组比较差异有统计学意义﹙P＜0.05﹚。见表1。

表1 两组治疗后降压效果［例数及百分率（%）］

2.2 血压、心率降低幅度 治疗8周末，观察组降低坐位舒张压幅度和静息心率幅度均显著大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后血压和心率降低幅度（±s）

表2 两组治疗后血压和心率降低幅度（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 例数 收缩压（mm Hg） 舒张压（mm Hg） 心率（次/min）治疗前 治疗后 降低值 治疗前 治疗后 降低值 治疗前 治疗后 降低值对照组 39 150.5±9.5 138.0±8.6a 12.6±7.4 98.1±5.3 88.8±7.6 9.3±5.3 78.1±6.9 77.3±4.3 1.7±7.1观察组 38 149.8±1.9 133.5±9.3a 14.3±8.6 99.6±5.8 80.6±5.1a 18.5±6.4b 78.8±7.9 68.8±5.7 9.3±5.3b

2.3 不良反应 治疗组2例有轻微乏力，对照组3例有面色潮红、头晕，均3～7 d消失，不影响治疗。两组8周末复查血脂、血糖、肝肾功能、电解质、心电图，其结果与治疗前无明显变化。值得一提的是，观察组未发现心动过缓病例，可能与基线心率偏快、比索洛尔剂量小有关。

3 讨论

众所周知，血压=心排血量（CO）×外周血管阻力（TPR），因此，CO或TPR之一或两者增加时，均可致血压升高。中青年高血压主要源于交感神经和RAS两大系统慢性激活，且这种激活前者先于后者[4,5]。心交感神经激活时β1受体兴奋，对心脏具有正性变力、变时、变传导作用，使CO增加，由于中青年人大动脉弹性较好，能缓解动脉壁压力，故收缩压升高不明显；而在舒张期，大动脉回缩有力，加上交感神经兴奋所致TPR增加，造成舒张压升高。另外，心率加快时，由于心舒期明显缩短，在心舒期内流至外周的血液减少，因此主动脉血容量在心舒期末增加，舒张压升高。交感神经活动持续增强，长期儿茶酚胺释放增加，使血管平滑肌发生重构和肥厚，久之便引起持续性高血压。李波等[6]研究显示，静息心率与舒张压呈正相关，且相关性强于收缩压。从病理生理角度看，交感神经兴奋，可直接增加CO和TPR。因此，要降低此类高血压，就要从阻断升高的交感神经活性入手。

比索洛尔为长效、高度心脏选择性的β1受体阻滞剂，与β1受体亲和力比β2受体大11～34倍，无内源性拟交感作用。通过阻断心脏β1受体，表现出对窦房结、房室结及心肌收缩力的抑制作用。分别被称为负性频率、负性传导及负性肌力作用。其降压机制为通过负性肌力作用，使心搏量减少，降低主动脉张力，从而有效降低舒张压；另外，对心率快的患者，通过负性频率作用，使心舒期得以延长，经主动脉流向外周的血流相对增多，故心舒期末主动脉内存留的血液减少，亦导致舒张压下降。若心率不快，尽量避免使用βB，因为在这种情况下，βB可增加TPR，不利于舒张压的控制。以上提示中青年高血压的治疗，在降压的同时应降低交感神经兴奋性。本研究结果显示，观察组在降压效果、降低心率幅度，降低舒张压幅度均显著优于对照组（均P＜0.05），从而证实比索洛尔与非洛地平缓释片合用，对于静息心率较快的中青年高血压具有明显的降压和降心率优势。

心率增快是高血压等心血管疾病的外在表现，其本质反映出交感神经被过度激活。有研究表明，心率与血压密切相关，高心率有较高的血压水平，心率每增快10次/min，将增加20%全病因死亡和12%心血管死亡[7]。基线心率在60～69次/min时，心血管事件发生率最低，静息心率＞70次/min或＜50次/min时病死率明显增加[8]。因此，选择降压药的同时，应兼顾降心率。βB可用于高血压伴交感神经活性增高及心率偏快（静息心率＞70次/min）的中青年患者[9]。但心率降到多少合适？近年国内一项研究将高血压患者静息心率设定为60～70次/min，对于高血压合并冠心病患者的目标心率推荐为55～60次/min，治疗后进行中等量活动时，心率应较静息增加少于20次/min[10]。2011年亚太高血压管理共识也推荐静息目标心率＜70次/min[11,12]。理想的静息心率控制水平应该是55～70次/min，即目标心率应＜70次/min[8]。心率加快多属于迷走神经张力降低和交感神经兴奋性增强所致。高血压患者追求心率达标，实质是抑制交感神经兴奋性，保护靶器官的功能、结构及代谢水平。儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过β1受体通路介导，故选择性β1受体阻滞剂优于非选择性βB[4]，不仅降低偏快的静息心率，更凸现限制运动应激时的心率增加。有研究发现，降低心率的作用，比索洛尔＞美托洛尔＞卡维地洛[10]。因此，中青年高血压患者当静息心率＞70次/min时，比索洛尔是首选的药物之一。

βB对糖、脂代谢的影响是临床医生颇为担心的一个问题。一般来说与药物对β2受体阻滞作用有关。高选择性βB，对β1受体的选择也是相对的，如果剂量过大时，对糖、脂代谢水平仍有影响。所以在临床上，既要选用高选择性β1受体阻滞剂，也要注意用药的剂量。有研究表明，比索洛尔在每天不超过10 mg的情况下，不作用于β2受体[13]。比索洛尔是β1受体选择性最高的βB，与具有良好降压效果且没有糖、脂代谢不良反应的CCB小剂量合用，治疗8周末，复查血糖、血脂未见不良影响，说明对β1受体选择性越高，对糖、脂代谢的影响就越小。

非洛地平缓释片为一长效、高度小动脉选择性的CCB，通过阻滞钙离子进入小动脉平滑肌细胞内，扩张周围血管，降低血压，尤其舒张压下降较为明显，而对心脏传导性和收缩性影响很小，因此，广泛用于高血压的治疗[14]。同老年人群相比，中青年高血压的特点是交感神经兴奋、心率增快及心输出量对血压值的影响大于末梢血管总阻力。提示需要使用βB抗交感活性治疗，对照组虽然非洛地平缓释片每日剂量是治疗组患者的双倍，但因未联用βB，不能拮抗高交感张力，所以对照组降心率幅度和降舒张压幅度均小于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。可能由于中青年高血压人群外周血管的结构尚无明显异常，TPR只有临界性的升高，而不同于依赖TPR（如细小动脉硬化）所致的高血压，故单用CCB降压治疗，效果不甚理想。

比索洛尔是高度心脏选择性的βB，非洛地平缓释片是高度小动脉选择性的CCB。在降压机制上二者协同：既减少CO，又降低TPR。每日仅服一次，能确保24 h平稳降压并能有效控制血压晨峰。并且前者可以对抗后者所致的心率增快，后者可以减少前者升高的TPR。从保护靶器官角度来说，比索洛尔降低交感神经兴奋性，从而抑制RAS的激活，改善心肌重构，减少心律失常的发生[15]。非洛地平缓释片在降压的同时可延迟、减轻或逆转左室肥厚，并且可以部分进入血脑屏障，减少脑缺血后的钙超载现象，有利于脑细胞保护[16]。由此可见，二者合用还可能获得降压外良好的保护靶器官作用，是合理的配伍。

综上所述，交感神经过度激活，是中青年高血压发生与恶化的关键环节，因此，控制此类患者的心率应作为重要的控制血压的策略之一。心率增快，提示心脏的β1受体兴奋，所以应采用β1受体阻滞剂来进行控制。总之，静息心率是指导用药的简便有效指标。心率增快、血压增高的共同基础都是交感神经异常激活，因此，理想的降压药物应在降压的同时并能降低增加的心率[17]，比索洛尔具有上述双重作用。本研究“先联合后加量”的治疗策略，达到了降压和控制心率的双重效果。临床观察发现，起始即联合用药，患者容易依从这种降压效果好、简便、副作用轻微的联合方案，值得临床推荐。

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Therapy of Bisoprolol combined with Felodipine zyban for hypertension in mid-aged and young patients with a racing heart

YUAN Ke＊，ZHONG Bo-ying，ZHOU Jun，et al.＊Clinical Medicine Department of Hunan University of Medicine，Huaihua 418000，China

YUAN Ke，E-mail：979318387@qq.com

ObjectiveTo observe the effect and security of Bisoprolol combined with Felodipine zyban for middle-aged and young patients having hiked diastolic blood pressure with heart rate increasing.Methods77 cases of mid-aged and young patients having hiked diastolic blood pressure in degree 1 or 2 with resting heart rate greater than 70 times/min were randomly divided into observation group （38 cases）and control group （39 cases）.To observation group，give both Bisoprolol（2.5-5.0 mg，1 time/d）and Felodipine zyban（5 mg，1 time/d），and to control group，only give Felodipine zyban（5-10 mg，1 time/d）.The blood pressure，heart rate and security of the two groups were compared before and after treatment（eight weeks）.Results⑴ The total antihypertensive effective rate was 94.7%（36/38） in observation group which was significantly higher than that of control group 71.8%（28/39），so the differences（P＜0.05）were statistically significant.⑵The observation group reduces sitting diastolic blood pressure and resting heart rate which were all significantly greater than these in control group［（18.5±6.4）mm Hg vs（9.3±5.3）mm Hg，（9.3±5.3）times/min vs（1.7±7.1）times/min］，so the differences were also statistically significant（both P＜0.05）.⑶The patients only have rare adverse reactions which are in the tolerable range.ConclusionFor mid-aged and young patients with a racing heart，it is worth recommending to use Bisoprolol combined with Felodipine zyban which can both control heart rate and decease blood pressure effectively.

Mid-aged and young patients；Blood pressure；Heart rate；Bisoprolol；Felodipine

袁克，E-mail：979318387@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.010

R544.1

A

1672-5301（2015）01-0035－04

2014-10-30）