1例泌尿系感染合并肾功能不全患者抗感染治疗的药学服务

刘慧敏，夏晶，李鹏，朱雪松

(1.湖北医药学院附属东风医院药学部，十堰 442008;2.武汉市第三医院临床药师培训基地，武汉 430060)

感染是重症监护病房患者(intensive care unit，ICU)的主要死亡原因之一，抗感染是重要治疗手段，是医师最关注的问题。肾功能不全合并感染治疗难度大，既需快速控制感染，又需避免蓄积中毒。这类患者如何用药值得深思。笔者通过对1例泌尿系感染并发肾功能不全老年患者使用替考拉宁的治疗过程，分析用药合理性，开展药学监护。

1 病例概况

患者，女，85岁，体质量65 kg。因突发头晕伴恶心、呕吐4 h余，于2014年2月14日入院，门诊以高血压3级(极高危)、颈椎病(椎基底动脉供血不足)收入心内科，给予降压、改善循环等相关治疗，逐渐出现嗜睡、血压下降、纳差、血尿、咯痰、昏迷，血氧饱和度降至85%，于2014年2月16日送入ICU治疗。既往有慢性支气管炎、脑梗死、慢性胃炎、胃溃疡、慢性肾功能不全病史。血常规:白细胞 8.8×109·L－1，中性粒细胞百分比 82.4%(↑);肾功能:尿素氮 12.5mmol·L－1(↑)，血肌酐 220.0 μmol·L－1(↑);尿常规:白细胞152个·μL－1(↑)，红细胞 3 156 个·μL－1(↑)，尿蛋白+++(↑)。血气分析示pH 7.14(↓)，二氧化碳分压 9.44 kPa(↑)，氧分压 6.92 kPa(↓)，血氧饱和度75% ，提示Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸性酸中毒。主要诊断:①慢性阻塞性肺疾病，急性加重期，Ⅱ型呼吸衰竭;②高血压病3级(极高危);③急性多发性脑梗死;④肾功能不全;⑤血尿原因待查。

2 主要治疗经过和药学监护

2.1 抗感染主要治疗经过 2014年2月16日，患者意识下降，中度昏迷，经皮血氧饱和度71%，行气管插管，呼吸机辅助呼吸，导尿管中可见肉眼血尿、尿色浑浊，少尿，下肢水肿，间断发热，吸出中等量黄色粘痰，胸部X线片提示双肺感染，考虑肺部感染、泌尿系感染，给予头孢哌酮/他唑巴坦2 g+0.9%氯化钠注射液250mL，静脉滴注，q12 h。完善尿培养。2014年2月19日，肾功能恶化，降钙素原提示患者存在感染，尿培养示屎肠球菌感染，抗感染药物更换为比阿培南0.3 g+0.9%氯化钠注射液 100mL，静脉滴注，qd，加用替考拉宁(前3剂负荷量:0.4 g+0.9%氯化钠注射液100mL，静脉滴注，q12 h，维持量 0.4 g+0.9% 氯化钠注射液100mL，静脉滴注，q3 d)。2014年2月21日，患者神志好转，2次尿培养均为屎肠球菌，补充诊断泌尿系感染。2014年2月23日，患者尿色清亮，尿量增多，感染好转，停用比阿培南，换用头孢哌酮舒巴坦3 g+0.9%氯化钠注射液250mL，静脉滴注，q12 h，替考拉宁血药浓度46.56 mg·L－1。2014年2月28日，患者肢体水肿减轻，血压逐渐稳定，体温峰值有所下降，尿培养未见细菌生长，血替考拉宁浓度10.97 mg·L－1。2014年3月 4日，患者体温恢复正常，肾功能好转，血替考拉宁浓度 5.17 mg·L－1，将替考拉宁维持量增大至0.4 g+0.9%氯化钠注射液100mL，qd。2014年3月6日，考虑替考拉宁浓度低，重新给予负荷量(前3剂0.4 g+0.9%氯化钠注射液100mL，q12h)，维持量 0.4 g+0.9% 氯化钠注射液100mL，qd。2014年3月8日，负荷量结束后血药浓度20.79 mg·L－1。2014年3月16日，患者自主呼吸好转，可脱离呼吸机8 h，考虑泌尿系感染控制较好、肺部感染也得到控制，停用替考拉宁。

2.2 实验室检查

2.2.1 血常规、降钙素原及肝肾功能检查结果 白细胞、中性粒细胞百分比、降钙素原及血小板、肌酐、肝功能指标见表1。

2.2.2 病原学相关检查报告 各体液细菌病原学培养和药敏试验报告见表2。2014年2月22日，将痰涂片革兰染色后发现白细胞10～20个，革兰阳性球菌＞40个，革兰阴性双球菌＞40个。多次检测，血清1，3-β-葡聚糖均为阴性，发热、呼吸道和泌尿道症状未见加重，暂不考虑真菌感染。

2.3 体温 每日体温峰值与替考拉宁血药浓度见如图1所示。

2.4 药物选择与初始剂量 患者入科后生命体征不稳定，感染严重，尿培养示屎肠球菌，痰涂片示革兰阳性菌较多。结合药敏试验结果，可选择对革兰阳性菌作用较强的万古霉素和利奈唑胺。而考虑万古霉素的肾毒性［1］和利奈唑胺对血小板影响明显［2］，选择了抗革兰阳性球菌的有效药物替考拉宁，它对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)、屎肠球菌等多重耐药性的细菌具有良好的抗菌活性，耐受性良好。替考拉宁静脉给药的一般剂量为3 ～12 mg·kg－1，消除半衰期为155 ～188 h，血浆蛋白结合率为90% ～95%，体内代谢很少，97%的药物由肾脏从尿中以原形排出;肾功能障碍患者血浆半衰期明显延长，达 102 ～347 h［3］。

患者入科时存在肾功能不全，肌酐清除率仅为16.9mL·min－1，按照说明书使用:前 3 剂为负荷量为0.4 g，q12 h，然后给予维持量为 0.4 g ，q3 d。而《替考拉宁临床应用剂量中国专家共识(第二稿)》推荐“对于肌酐清除率10～50mL·min－1患者，负荷量为6～12 mg·kg－1，q12h，共 3 次，维持量为 6 ～12 mg·kg－1，q48h，该患者维持量为 0.4 ～ 0.8 g，q48 h，最大剂量高于说明书用量。目前普遍认为对于肾功能不全的患者建议监测替考拉宁血药浓度，特别是当肌酐清除率 ＜0.30mL·min－1·kg－1时，个体差异明显，必须监测，当血清谷浓度≥10 mg·L－1时为有效浓度［4］，但高于60 mg·L－1时，血小板减少的发生率明显增高［5］，故10 ～60 mg·L－1较合适。临床药师认为替考拉宁初始给药方案可行，建议医师监测血清谷浓度，若感染控制不佳、浓度偏低时可将维持量给药间隔缩短至2 d。按照初始给药方案，2014年2月23日，患者血药浓度46.56 mg·L－1，且尿路症状缓解，降钙素原降低，提示初始抗感染治疗有效。

表1 血常规中白细胞、中性粒细胞百分比、血小板、降钙素原、血肌酐及血清清蛋白检查结果

表2 体液细菌病原学培养和药敏试验检验报告

图1 体温峰值与替考拉宁血药浓度曲线

2.5 血药浓度监测与剂量调整 长期以来，很多文献认为替考拉宁血清谷浓度＞10 mg·L－1对于多数感染有效，谷浓度＞20 mg·L－1对于严重感染(如感染性心内膜炎、血行感染、肺炎、骨和假体感染)有效，新观点则认为＞15 mg·L－1的血药浓度对常见感染的临床疗效更好［6］。2014年2月28日，患者血替考拉宁浓度为10.97 mg·L－1，肌酐清除率已上升至26.8 mg·min－1，推测半衰期较前缩短，根据《替考拉宁中国专家共识(第二稿)》的推荐意见，维持剂量应该0.4 ～0.8 g，q48 h，目前的剂量偏小，疗效难以保证，于是药师建议将给药间隔加至每2 d一次，但医师考虑患者当时体温峰值有所下降，感染好转趋势明显，未采纳。

2014年3月4日，血肌酐进一步恢复，肌酐清除率达 40.7mL·min－1，替考拉宁血药浓度仅为5.17 mg·L－1，医师将维持量增加至 0.4 g，qd。虽然当时患者体温开始恢复正常，但中性粒细胞比例仍高，提示感染仍然存在，但替考拉宁谷浓度已低于有效浓度，可能影响治疗效果，也易诱发细菌耐药，宜快速将谷浓度提升至有效浓度之上，药师建议重新负荷给药。医师于2014年3月6日采纳药师建议之后即达有效浓度，未见发热反复，说明感染得到控制。负荷给药的方式很多，患者2014年3月6日前3剂0.4 g，q12h的负荷方式与PEA［7］推荐的方式相同，在第3天达到了20.79 mg·L－1的谷浓度，此后按照 0.4 g，qd 维持，症状未见反复，且自主呼吸好转，肺部感染得到控制;BRINK 等［8］则推荐负荷量6 mg·kg－1，q12 h，2 d 后以6 mg·kg－1，qd 的剂量维持;UDEA［6］推荐对肾功能正常的患者可采用10～12 mg·kg－1，bid给药2 d，然后第3天给予10～12 mg·kg－1，qd后可达到15 ～30 mg·L－1的血药浓度等，剂量较大，而本病例中患者后期肌酐清除率仍属轻度异常可能不适用。由此可见，肾功能对于替考拉宁药动学影响较大，随肾功能的变化及时调整剂量才能保证疗效。

2.6 影响替考拉宁血药浓度的其他因素 研究发现［9］，危重患者血流动力学紊乱、低蛋白血症或毛细管渗漏综合征等病理生理条件，均可影响抗菌药物在体内的代谢和排泄，从而改变药动学。因替考拉宁血清清蛋白结合率很高，低蛋白血症的患者中血药浓度会升高，YANO等提出了表现二者关系的公式“替考拉宁血药浓度=替考拉宁药量/［1+1.78×血清清蛋白浓度］”，但ROBERTS等［10］发现公式并不准确。本病例中药师根据此公式计算结果也与实测浓度不符，考虑血药浓度除与肾功能和血清清蛋白含量有关外，可能与肢体水肿改变了分布容积也有关，所以多种影响因素存在时，进行血药浓度监测更有必要。

2.7 监测替考拉宁的不良反应 替考拉宁可引起皮疹、肾毒性、肝功能异常与血小板减少等不良反应，但多发生于剂量高于临床常规用量或用药期较长时［5］，药师对这些不良反应进行监测。如表1所示，用药期间患者血肌酐呈降低趋势，肾功能逐渐好转;血小板稳定在(194 ～249)×109·L－1范围内，未见皮疹发生，转氨酶无异常，安全性良好。

3 结束语

临床药师对替考拉宁的治疗方案进行分析，在建议临床监测血药浓度及重新负荷给药等方面提出建议并被采纳，并对肝、肾毒性，血小板减少和皮疹4类不良反应进行了监护，协助临床个体化治疗。危重患者的多种生理病理因素均能影响替考拉宁血药浓度，其中肾功能是主要影响因素，在患者肾功能不全的情况下，有必要监测血药浓度;当血药浓度低于有效浓度时，需重新给予负荷剂量;当肾功能变化时，应及时调整剂量或给药间隔，才能保证疗效，避免蓄积。通过参与上述抗感染病例的治疗。

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