炎琥宁雾化吸入对支气管哮喘急性发作期患者临床症状和炎症反应的影响＊

曹霞 肖斌 朱涛

（1.眉山市第二人民医院药剂科，四川 眉山620500；2.四川大学华西医院呼吸病学研究室／呼吸内科，四川 成都610041）

流行病学调查和临床研究显示，支气管哮喘（bronchial asthma，哮喘）和过敏性鼻炎（allergic rhinitis）等呼吸道炎症性疾病的发病率呈明显的上升趋势，且儿童的发病率增加更显著［1～6］。目前认为由多种炎症细胞及炎症因子参与的非特异性慢性气道炎症是哮喘疾病发生和发展的核心环节和根本原因。抗炎治疗是哮喘治疗的基石［1～6］。研究发现在多种疾病状态下炎琥宁具有显著的抗炎作用，且具有不良反应少等优点，临床广泛应用于病毒性肺炎和病毒性肠炎等的治疗。本实验的目的是观察炎琥宁辅助治疗对哮喘急性发作期患者临床症状和炎症水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照GINA的诊断标准［1］，将我院2012年5月～2014年5月收治的100例中、重度急性发作期支气管哮喘患者，随机平均分为常规治疗组（对照组）和炎琥宁雾化吸入＋常规治疗组（观察组），每组50例。观察组男27例，女23例，年龄（48.9±20.1）岁。对照组男24例，女26例，年龄（51.2±22.3）岁。哮喘病史皆＞10年。两组患者在年龄、病程和病情等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 干预方法 两组均给予全身糖皮质激素、多索茶碱、抗感染和化痰药等常规治疗，并以布地奈德1mg加生理盐水2ml雾化吸入，2次／日。观察组在常规治疗的基础上雾化吸入炎琥宁（80mg／支，重庆药友制药有限责任公司，国药准字H50021641）1支加入2ml生理盐水，2次／日，在治疗过程中未出现过敏和药物热等严重不良反应。

1.2.2 肺功能检测 两组均于治疗前及治疗3天后进行肺功能测定。吸入200μg沙丁胺醇后测定FEV1%、FEV1／FVC%和PEF%。

1.2.3 血中 TNF－α、IL－4、和IL－13水平检查 取患者于治疗前与治疗3天后清晨空腹静脉血。根据ELISA试剂盒（R＆D Systems，USA）说明书方法，对血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平进行检测。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.0软件进行分析，计算数据使用（±s）表示，组间比较采用t检验分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺功能指标（FEV1%、FEV1／FVC%及 PEF%）的比较 经3天治疗后两组患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%较治疗前均有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组较对照组改善更加显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%比较（±s）Table 1 FEV1%，FEV1／FVC%and PEF%in two group

表1 两组患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%比较（±s）Table 1 FEV1%，FEV1／FVC%and PEF%in two group

注：与治疗前比较①P＜0.05；与对照组治疗后比较②P＜0.05

FVC% PEF%分组 n FEV1% FEV1／对照组50治疗前 43.2±20.1 64.5±11.2 41.2±10.9治疗3天后 62.7±13.6① 73.5±9.3① 66.8±21.3①观察组 50治疗前 44.1±18.9 63.7±13.6 40.6±12.4治疗3天后 75.3±11.4①② 80.2±10.8①② 74.6±18.9①②

2.2 血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平测定 在治疗3天后，两组患者血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组患者下降更加明显，差异有统计学差异（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血中TNF－α、IL－4、和IL－13水平（±s）Table 2 The serum levels of TNF－α，IL－4and IL－13in the two groups

表2 两组患者血中TNF－α、IL－4、和IL－13水平（±s）Table 2 The serum levels of TNF－α，IL－4and IL－13in the two groups

注：与治疗前比较①P＜0.05；与对照组治疗后比较②P＜0.05

分组 n TNF－α（pg／ml） IL－4（pg／ml） IL－13（pg／ml）50治疗前 718.2±103.6 164.3±33.2 18.9±2.4治疗3天后 558.9±85.7① 89.4±21.4① 13.8±1.6①观察组 50治疗前 773.4±112.7 159.7±45.6 19.6±3.1治疗3天后 447.6±62.3①② 69.5±15.7①② 10.6±1.1对照组①②

3 讨论

支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是呼吸内科和儿科的常见疾病。目前流行病学调查研究表明我国哮喘的发病率成人约为0.7%～1.5%，儿童约为1.0%～2.0%［1～10］。同时，研究显示由于空气污染加重特别是颗粒性污染成分的增加，使哮喘的发病率呈逐年上升趋［1～10］。目前哮喘被定义为由淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞等多种细胞和细胞组分（如趋化因子和细胞因子等）参与的非特异性持续性气道炎症性疾病［1～10］。抑制气道炎症是哮喘治疗的核心环节。吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2肾上腺素受体激动剂（LABA）已成为哮喘治疗的基础［1～10］。但研究也发现虽然根据全球支气管哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）使用ICS＋LABA的联合治疗有效的增加了哮喘患者的临床控制率，但哮喘的急性发作率和死亡率并未明显下降［1～10］。寻求新的治疗哮喘的药物和方法具有重要的意义。

炎琥宁（14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯钾钠盐）是穿心莲内酯的琥珀酸酐酯化物，较穿心莲内酯更加稳定，且水溶性更佳，能够迅速起效［10～12］。目前炎琥宁主要用于病毒性肺炎、细菌性尿道炎和病毒性肠炎等的治疗［10～12］。基础研究发现穿心莲内酯具有包括抑制炎症反应、抗氧化应激、促进肿瘤凋亡、促进脂代谢、抑制细菌和抗病毒等多种生物活性。并发现其生物活性与抑制 N F－κB和MAPK活化、HIF－1α表达和iNOS合成等密切相关［10，13，14］。本临床实验中，首先我们对哮喘患者肺功能指标进行分析后发现在给予有效治疗3天后常规治疗组（对照组）和炎琥宁雾化吸入＋常规治疗组（观察组）患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%较治疗前均有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组较对照组改善更加显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。该结果表明炎琥宁雾化吸入辅助治疗哮喘急性发作可以提高患者肺功能的改善水平，进一步缓解患者的呼吸困难和临床症状。

在哮喘的发病过程中Th2细胞的过度活化、Th1／Th2比例的失调以及相关的细胞因子如IL－4和IL－13等的过度持续释放扮演着重要的角色［15～17］。同时基础和临床研究均证实抑制过度活化的Th2细胞或下调IL－4和IL－13等Th2细胞相关细胞因子可以明显减轻气道炎症细胞的浸润和抑制气道重构的发生，并可以显著改善患者的临床症状及肺功能［15～17］。有研究发现穿心莲内酯对于卵期蛋白诱导的动物哮喘模型相关的气道炎症反应有显著的抑制作用［18，19］。我们的临床试验表明在接受治疗3天后，两组患者血中IL－4和IL－13水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组患者下降更加明显，差异有统计学差异（P＜0.05）。该结果表明炎琥宁对于哮喘患者体内过度活化的Th2细胞有抑制作用，可减少其相关的细胞因子的的释放，减轻气道炎症水平。

TNF－α是重要的促炎症介质，在包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、脓毒血症和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）等疾病的发生和发展过程中扮演着重要的角色，对中性粒细胞和巨噬细胞等急性炎症细胞有显著的趋化作用，同时可促进多种炎症介质的释放和表达［10，13，14］。研究表明哮喘患者 TNF－α水平与气道炎症和全身炎症水平有较好的相关性，是炎症水平较好的观察指标［20］。我们的研究也发现在有效治疗3天后，两组患者血中TNF－α水平均有显著的降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组患者下降较对照组更加明显，差异有统计学差异（P＜0.05）。该结果表明炎琥宁可以有效抑制哮喘急性发作期患者的炎症水平。

4 结论

临床实验表明，炎琥宁雾化吸入可以有效的改善支气管哮喘急性发作期患者的肺功能状态，同时炎琥宁对支气管哮喘相关的炎症反应亦有显著的抑制作用。该实验为进一步推广炎琥宁雾化吸入治疗支气管哮喘奠定了临床基础。

［1］Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，etal.Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary［J］.Eur Respir J，2008，31（1）：143－178.

［2］Zhu T，Zhang W，Wang DX，etal.Rosuvastatin attenuates mucus secretion in a murine model of chronic asthma by inhibi－ting the gamma－aminobutyric acid type A receptor ［J］.Chin Med J（Engl），2012，125（8）：1457－1464.

［3］李祖敏，黄铮铮.甘草酸二铵辅助治疗咳嗽变异性哮喘发作期的临床研究［J］.西部医学，2012，24（11）：2081－2083.

［4］朱涛，任旭斌，朱静，等.γ－氨基丁酸A型受体调节哮喘动物模型气道重构的实验研究［J］.南方医科大学学报，2010，30（4）：842－846.

［5］Xiao M，Zhu T，Wang T，etal.Hydrogen－rich saline reduces airway remodeling via inactivation of NF－κB in a murine model of asthma［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（8）：1033－1043.

［6］肖敏，朱涛，汪涛，等.甘草酸二铵抑制慢性哮喘模型小鼠气道平滑肌增生［J］.南方医科大学学报，2013，33（10）：1416－1420.

［7］张维，朱涛，王导新，等.瑞舒伐他汀抑制小鼠哮喘模型慢性气道炎症反应的实验研究［J］.西部医学，2014，26（02）：150－153.

［8］刘英，李美容.CD4＋CD25＋调节性T细胞在支气管哮喘中的作用［J］.西部医学，2010，22（07）：1329－1331.

［9］张莉，范贤明，王文军，等.三氧化二砷对支气管哮喘小鼠Th17细胞的影响［J］.西部医学，2014，26（02）：157－159.

［10］朱涛，管弦，张维，等.脱氢穿心莲内酯琥珀酸半酯通过抑制iNOS减轻LPS诱导的急性肺损伤导致的氧化应激［J］.西部医学，2012，32（09）：1238－1241.

［11］万玲玲.炎琥宁治疗急性呼吸道感染疗效观察［J］.时珍国医国药，2014，（3）：661.

［12］张益谋.炎琥宁对小儿支原体肺炎患者抗炎、促炎因子及免疫功能的影响［J］.实用医学杂志，2013，29（16）：2608－2610.

［13］Tao Zhu，Dao－xin Wang，Wei Zhang，etal.Andrographolide Protects Against LPS－induced Acute Lung Injury by Inactivation of NF－κB［J］.PLOS ONE，2013，8（2）：73.

［14］Zhu T，Zhang W，Xiao M，etal.Protective role of andrographolide in bleomycin－induced pulmonary fibrosis in mice［J］.Int J Mol Sci，2013，14（12）：23581－23596.

［15］吉宁飞，殷凯生，吴桢珍，等.CD4＋T细胞可塑性在支气管哮喘中的研究进展［J］.中华医学杂志，2014，94（12）：952－954.

［16］潘春香，胡祥坤，孙如坤，等.孟鲁司特联合布地奈德治疗对支气管哮喘患者肺功能及Th1／Th2细胞因子的影响［J］.中国现代药物应用，2013，7（23）：120－121.

［17］杨华，黄桂红.Th1／Th2细胞因子失衡在哮喘发病机制中的作用［J］.临床肺科杂志，2013，（12）：2271－2272.

［18］Bao Z，Guan S，Cheng C，etal.A novel antiinflammatory role for andrographolide in asthma via inhibition of the nuclear factorkappaB pathway［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179（8）：657－665.

［19］Li J，Luo L，Wang X，etal.Inhibition of NF－kappaB expression and allergen－induced airway inflammation in a mouse allergic asthma model by andrographolide［J］.Cell Mol Immunol，2009，6（5）：381－385.

［20］Ricciardolo FL，Sorbello V，Silvestri M，etal.TNF－alpha，IL－4R－alpha and IL－4polymorphisms in mild to severe asthma from Italian Caucasians［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2013，26（1）：75－84.