亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察

卢红 陈娟

（乐山市人民医院肿瘤科，四川 乐山614000）

急性早幼粒细胞白血病（APL）为M3型急性髓细胞白血病（AML），以贫血、出血、感染、发热等症状为临床特征，其患病率约为AML的10%。APL患者早期易发生弥散性血管内凝血，出血倾向较明显，发病急，病死率高，早期诱导是治疗的关键［1］。目前，亚砷酸（ATO）和全反式维甲酸（ATRA）是治疗APL较常用化疗药物，临床效果显著，但有一定的局限性［2］。我院肿瘤内科对84例APL患者采用ATO联合ATRA进行双诱导治疗，疗效确切，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年1月～2013年12月我院肿瘤内科收治APL患者84例，均符合FBA协作组分型中的AML－M3型［3］。所有患者人院时进行内科检查，均无严重的肝肾功能异常。按入院先后顺序，将APL患者随机分为A、B、C、D四组，每组21例，其中A、B、C为观察组，D组为对照组。A组给予ATO化疗，B组给予ATRA化疗，C组给予ATO联合ATRA双诱导化疗，D组给予普通化疗。各组的一般情况无显著性差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 各组患者的一般情况比较Table 1 Comparison of patients in each group of the general situation

1.2 治疗方法 患者据病情均给予成分输液、补充血小板、小剂量肝素静脉滴注抗凝和新鲜血浆等治疗。A组给予ATO（哈尔滨伊达药业公司，批号：060901）治疗，B组给予ATRA（昆明长春花科技公司，批号120101）治疗，C组给予ATO联合ATRA进行双诱导治疗，D组即化疗组给予常规化疗。ATO用药方法为静脉滴注，10mg／d；全反式维甲酸采取口服用药，40～90mg／d。治疗期间，需依据患者肝功能变化、外周血白细胞计数和维甲酸综合征等情况，适当调整ATO和ATRA的用药剂量，直到患者达到CR。D组实行DA、HA、HOAP、COAP等方案联合化疗。

1.3 疗效判断 观察各组患者的临床疗效，包括CR（完全缓解［4］：白血病症状体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109／L，血小板≥100×109／L，骨髓M3型原粒 ＋早幼粒≤5%，无Auer小体）和达CR时间；患者有无凝血指标异常发生，同时注意观察用药或化疗后是否存在APL分化综合征、胃肠道反应、肝功能损伤、皮肤损伤等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者治疗效果比较 A、B、C三组的CR均明显高于D组（P＜0.05）；在 A、B、C三组中，C组达CR时间显著短于A、B组（P＜0.05）。各组的凝血指标异常情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A、B、C组的凝血指标恢复正常的时间均明显短于D组（P＜0.05），在 A、B、C三组中，C组的凝血指标恢复正常的时间短于A、B组（P＜0.05）。各组的早期死亡病例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 各组患者不良反应情况比较 肝功能损伤情况，C组最重，依次为A组、B组和D组，C组与其他3组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。胃肠道反应及皮损情况，A、B、C组情况都较轻，3组间差异无统计学意义（P＞0.05），D组较严重，且受影响人数最多，与其他3组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。A、B、C组出现APL综合征情况较轻，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；D组APL综合征的发生率较其他3组高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 各组患者疗效指标的比较［n（×10－2）］Table 2 Efficacy endpoint compared to patients in each group

表3 各组患者不良反应情况比较［n（×10－2）］Table 3 Comparison of adverse reactions in patients

3 讨论

APL的临床治疗策略多首先药物诱导治疗，常见药物主要有ATO和ATRA，均通过作用于PMLRARα融合蛋白起到治疗APL的作用［5］。ATO主要针对PML－RARα融合蛋白的PML部分。PML蛋白位于骨髓细胞核小体内，对肿瘤的发生和发展都有重要作用，在早幼粒细胞中，PML－RARα融合蛋白能阻碍正常分化基因表达，加大异常分化基因的表达，而ATO能诱导PML蛋白寡聚化，促使其与PMLRARα分离，促进诱导的早幼粒细胞完成终末分化而成熟，这是治疗本病的重要基础［6］。ATRA主要作用于PML－RARα融合蛋白的RARα部位，诱导早幼粒细胞向成熟细胞转化起到治疗APL的作用，与传统化疗相比，采用ATRA诱导治疗，不会引起明显的骨髓抑制，同时还可减少化疗导致的出血和严重感染，但ATRA诱导治疗易使患者产生维甲酸综合征，且患者易对 ATRA 产生耐药性［7，8］。

本组资料显示，A、B、C三组的CR均明显高于D组，其中A、C组的CR高于B组，且A、C组均无早期死亡病例，B组也仅有1例患者早期死亡，故能够提高患者的预后疗效和远期生存率；在A、B、C三组中，C组达CR时间显著短于A、B组中B组达CR时间最长，组间凝血指标无异常。各组患者发生凝血指标异常后持续用药，A、B、C组的纠正凝血指标的时间均明显短于D组，而在A、B、C三组中，C组的纠正凝血指标的时间明显短于A、B组。不良反应的发生情况：C组的肝功能损伤最重，而D组的胃肠道反应及皮损情况最严重，且受影响人数组多，D组的APL综合征发生率相对较高。以上表明ATO联合ATRA治疗APL的临床疗效是最好的，且见效最快。分析原因主要有：AT0和ATRA两种药物的联合应用于治疗APL具有协同促进分化的作用，并且两者对耐药细胞没有交叉耐药性，反而可以促进相互之间的敏感性，缩短药物作用时间［9］；双诱导治疗可极大抑制APL细胞合成促凝物质，从而使患者尽快恢复凝血异常，改善患者预后的疗效，减少早期死亡病例［10］。

4 结论

亚砷酸联合全反氏维甲酸双诱导化疗治疗急性早幼粒细胞白血病，相较于单独用药，具有更高的完全缓解率，而且缩短了达完全缓解的时间，能更快的改善凝血功能异常。但联合用药的肝脏功能损害较重，临床医师应当谨慎用药。

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